加利福尼亚大学圣地亚哥分校研究人员开发了一种理解并改造任何微生物组（包括人类微生物组）的新工具。这种方法被称为微生物相互作用和生态位确定（MIND），能够准确预测微生物在复杂群落中的竞争方式并识别其特定的营养偏好。该研究结果于4月17日发表在《细胞》杂志上，有望加速微生物组科学从实验室到临床的转化，为高度靶向的微生物组疗法铺平道路，例如作为传统抗生素的替代方案。
迄今为止，建立特定微生物与某些疾病之间的因果联系一直难以实现，这阻碍了基于微生物组的疗法的发展。微生物组科学传统上类似于人口普查：研究人员可以观察到肠道或其他环境中存在的细菌，但他们缺乏预测它们如何相互作用或改变特定微生物丰度的手段。
"微生物组研究总体上一直非常描述性，我们无法操控微生物组，因为我们不了解它们是如何组装的、如何维持的以及其中的动态变化，"资深作者、加利福尼亚大学圣地亚哥医学院儿科学教授、舒琴-基因莱生物工程系兼职教授、雅各布工程学院微生物组创新中心成员Karsten Zengler博士说。
MIND方法将该领域从简单描述微生物组转变为积极精确地控制它们。据Zengler介绍，控制微生物组需要了解细菌的需求以及它们为获取这些需求而与其他微生物的竞争情况。
MIND通过分析微生物如何将其有限资源分配给将信使RNA（mRNA）转化为功能性蛋白质的过程来破解这一点，这是细胞最耗能的过程。通过使用一种称为核糖体谱分析的技术测量微生物在任何给定时间正在积极制造的特定蛋白质，该工具揭示了它偏好的确切营养物质及其能量分配方式。
如果两种不同类型的细菌偏好相同的营养物质，MIND会将它们标记为竞争者。
通过将这种方法应用于数千种微生物，研究人员可以绘制出复杂的竞争相互作用图，并预测当物种被添加或移除时群落将如何响应。
凭借这一相互作用图，研究人员通过引入特定营养物质（益生元），如糖和氨基酸，来选择性地喂养和增强某些微生物，使其能够战胜其他微生物并在多种环境中重塑微生物群落：
- 合成微生物群落：在16个成员的微生物群落中，MIND准确预测了竞争相互作用，并确定了哪些特定微生物将从特定底物的添加中受益。
- 土壤微生物组：MIND准确预测了哪些营养物质会促进有益细菌并自然地排挤其竞争对手。
- 人类微生物组：该工具确定了双歧杆菌等有益婴儿肠道细菌的首选营养物质，指导了精确的益生元（如糖和氨基酸等营养物质）和益生菌（微生物）干预，这些干预有选择地促进目标细菌，同时抑制竞争对手。
- 活体小鼠模型：MIND预测，一种有益的肠道细菌Faecalibaculum rodentium在乳糖存在下会蓬勃发展。给小鼠补充乳糖有选择地富集了这种细菌，证明该方法在活体动物中安全精确地工作。
"证明我们不仅可以在烧瓶中，还可以在活体生物中做到这一点令人惊讶，"Zengler说。他认为这一发现对治疗传染病具有重大意义，因为它能够实现快速、经济且精确的益生元干预。
例如，许多健康成年人天然携带潜在危险的细菌，如艰难梭菌或金黄色葡萄球菌，但从未生病，因为有益微生物控制着它们。使用MIND来识别这些天然竞争者，可以让临床医生给予益生元，将病原体水平降低到足以预防感染的程度。这提供了一种超越广谱抗生素使用的方法，后者也可能破坏有益细菌并导致抗生素耐药性。
"这种方法的好处是，你可以利用细菌之间数百万年来进化出的竞争相互作用，因此不太可能出现耐药性。"
——Karsten Zengler博士，加利福尼亚大学圣地亚哥医学院儿科学教授
他指出，有选择地给有益细菌喂食益生元通常优于引入活的益生菌细菌，因为许多菌株无法成功稳定或大规模生产，并且经常难以整合到现有的微生物组群落中。
而且，由于MIND依赖于操控自然存在的微生物，而不是开发新药物，这些疗法将更具成本效益，面临更少的监管障碍，并且可以更快地进入临床。
"目前，我们正在进行小型临床安全试验，人们服用我们确定为益生元的特定营养物质，以防止由病原细菌引起的菌群失调，"Zengler说。
除人类健康外，MIND方法还有许多其他应用，包括通过促进增强土壤中碳储存的微生物来应对气候变化，以及提高植物的病原体抵抗力。
"这真正为微生物组研究开辟了许多可能性，"Zengler说，他同时也是加利福尼亚大学圣地亚哥斯克里普斯海洋学研究所土壤中心的教务主任。"我们不再只是描述微生物组的重要性，而是可以积极调整微生物组组成以获得更好的结果。"
该研究的其他共同作者包括：Oriane Moyne、Grant J. Norton、Mahmoud Al-Bassam、Chloe Lieng、Deepan Thiruppathy、Manish Kumar、Eli Haddad、Yuhan Weng、Manuela Raffatellu和Livia S. Zaramela，均来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校。
该研究部分由美国能源部（奖项DE-SC0021234、DE-SC0022137和DE-AC02-480 05CH11231）、加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）微生物组创新中心、加利福尼亚大学圣地亚哥分校拉尔森-罗森奎斯特基金会母乳-婴儿研究中心以及美国国立卫生研究院（T32 DK007202、485 F31AI186410-01和R21AI186034）资助。
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