一种长期以来被认为通过产生一氧化氮来驱动炎症的蛋白质具有第二个此前未知的作用——它能与细胞内的另一种关键蛋白直接结合，从而直接调节免疫反应。这一发表在《自然·代谢》杂志上的发现，可能为治疗心血管疾病、关节炎、克罗恩病和其他炎症性疾病开辟新途径。
当免疫系统检测到感染或损伤时，它会触发炎症反应以进行抵抗。这种反应是必要的，但必须得到严格控制。如果反应过于强烈或持续时间过长，就会导致许多慢性疾病的组织损伤。理解调节炎症的分子开关——并找到针对它们的新方法——是现代医学面临的最大挑战之一。
萨里大学和牛津大学的研究人员已确定了这样一个开关。他们发现，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)——一种在炎症过程中产生一氧化氮的蛋白质——还能直接与线粒体内的第二种蛋白质IRG1结合。这种物理相互作用阻止了IRG1产生衣康酸，而衣康酸是一种作为炎症反应"刹车"的代谢物。
这一发现挑战了免疫学中长期存在的假设：即iNOS主要通过一氧化氮的产生来控制免疫细胞行为。研究表明，iNOS的物理形状——由其辅因子四氢生物蝶呤(BH4)稳定——才是驱动与IRG1相互作用的关键，这与iNOS是否产生一氧化氮完全无关。
"这一发现的意义超越了生物学层面，它指向了不同的干预方式。目前控制炎症的大多数方法都是针对iNOS产生的物质。这为我们开启了针对iNOS在细胞内实际物理作用的新可能性——即它如何与其他蛋白质相互作用。这提供了更精确的调控手段，而当免疫系统本身造成伤害时，我们需要的正是这种精确性，"马克·克雷布特里博士表示。
研究人员使用免疫共沉淀和质谱分析证实了iNOS是活细胞中IRG1的直接结合伙伴，并通过计算建模和分子动力学模拟来预测和验证了这种相互作用的结构。表面等离子共振证实，这种结合在小鼠和人类模型中都是稳定且高亲和力的，并且不会与相关蛋白eNOS发生——这指向了一种特定的、进化上保守的功能。
在缺乏iNOS的细胞中，免疫刺激后IRG1产生的衣康酸比正常细胞多15倍以上。关键的是，无法产生一氧化氮的iNOS突变体仍然能够抑制IRG1——重要的是iNOS能否采用由BH4结合决定的正确形状。破坏这种结合会完全消除这种效应。
研究还表明，在缺乏iNOS的情况下，IRG1会与参与糖酵解和细胞代谢的另一组伙伴蛋白结合——这表明iNOS有效地将IRG1从这些角色中分离出来，对免疫细胞在炎症期间如何管理能量产生更广泛的影响。
"iNOS和IRG1之间的物理界面是一个潜在的药物靶点——而且是一个精确的靶点。与其全面抑制免疫反应，不如设计一种能够破坏这种特定相互作用的药物，释放出自然机制来控制炎症。这是我们想要前进的方向，而这项工作为我们提供了合理的依据，"克雷布特里博士说。
出版详情
Marina Diotallevi等人，《iNOS通过与线粒体中IRG1的直接相互作用以NO非依赖方式调节炎症反应》，《自然·代谢》(2026)。DOI: 10.1038/s42255-026-01492-1
期刊信息:《自然·代谢》
关键医学概念
人类NOS2蛋白
沙丙蝶呤
心血管疾病
临床类别
过敏与免疫学
常见疾病与预防
提供方: 萨里大学
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