对于数百万携带APOE4基因（阿尔茨海默病已知最强的遗传风险因素）的人来说，他们的大脑活动可能在出现任何记忆问题之前就开始发生变化。现在，格拉德斯通研究所的研究人员已经揭示了这些早期变化背后的精确分子事件链，并确定了一种可能的逆转方法。
发表在《自然·衰老》杂志上的这项小鼠模型新研究揭示了APOE4如何触发蛋白质Nell2的增加产生，这使得神经元缩小并变得过度活跃。神经元在早期生活中越过度活跃，小鼠在后期生活中出现的记忆问题就越严重。
当研究人员减少Nell2的产生时，神经元恢复了正常大小和放电模式——即使是在携带APOE4基因的成年小鼠中也是如此。这指向了为阿尔茨海默病高风险的APOE4基因携带者开发阻断Nell2药物的可能性。
"据我们所知，这是第一项直接研究APOE4对不同年龄神经元功能影响的研究，"格拉德斯通研究所高级研究科学家、该研究的高级作者Misha Zilberter博士说。"我们发现，即使在学习和记忆功能仍然正常的年轻小鼠中，大脑回路也发生了根本性变化，重要的是，这些变化预测了老年时期认知缺陷的发展。"
APOE4是APOE基因的三种常见变体之一，对阿尔茨海默病风险的影响最为显著：大约每四个人中就有一人携带此基因，在所有阿尔茨海默病患者中估计有60%至75%携带此基因。
"这项研究对阿尔茨海默病研究领域来说是一个重大突破，"格拉德斯通神经疾病研究所副所长、该研究的高级作者Yadong Huang医学博士说。"它为我们更好地理解APOE4如何在年轻时改变神经元功能以增加认知能力下降的风险，以及开发能够早期阻断APOE4有害影响的疗法打开了大门。"
脑细胞越小，问题越大
先前的研究表明，APOE4基因的人类携带者甚至在中年之前就可能出现大脑过度活跃，而这种早期过度活跃预示着未来的认知能力下降。但APOE4如何在细胞水平上导致这些变化——以及早期变化如何导致晚年认知能力下降的风险——一直是个谜。
为了解决这些问题，研究团队分析了年轻小鼠的大脑活动记录，然后检查了它们大脑中的单个神经元。在携带APOE4基因的年轻小鼠中，科学家发现大脑重要记忆中心海马体的两个区域存在神经元过度活跃。引人注目的是，这些区域在APOE4基因的人类携带者中也显示出过度活跃。"我们发现，年轻小鼠的过度活跃程度预示了它们在晚年进行空间学习和记忆测试时的表现有多差，"由Zilberter和Huang共同指导的科学家、新论文的第一作者Dennis Tabuena博士说。
研究人员还检查了携带APOE3的小鼠的神经元——APOE基因的这种变体与人类患阿尔茨海默病的风险较低相关。在细胞水平上，研究团队发现，携带APOE4基因的小鼠大脑受影响区域的神经元比携带APOE3基因的小鼠更小。较小的神经元在受到刺激时更容易放电，这可能导致过度活跃。
在携带APOE3基因的小鼠中，海马体的神经元也变得更加容易兴奋，但这种情况直到老年才出现。
"这表明APOE4加速了一个类似于正常衰老的过程，可以解释为什么携带这种基因变体的人更容易在年轻时患上阿尔茨海默病，"Huang说。
深入研究机制
在健康的大脑中，绝大多数APOE4是由星形胶质细胞产生的，这是一种支持神经元的大脑细胞。这就是为什么科学家长期以来一直认为APOE4对阿尔茨海默病风险的影响可能是由于其对星形胶质细胞的影响。但这项新研究表明，APOE4与海马体过度活跃之间的联系完全是由神经元中产生的APOE4介导的。
"当我们从星形胶质细胞中删除APOE4基因时，没有任何变化，"Zilberter说。"但当我们从神经元中删除它时，细胞变得更大，并开始再次正常运作。"
为了找到导致神经元变小和过度兴奋的分子机制，研究团队对海马体中各种细胞类型的单个细胞进行了基因表达分析。这一分析指向了一种名为Nell2的分子的重要作用，它在APOE4神经元中被发现处于异常高水平。
研究人员使用CRISPRi——一种不永久改变DNA而降低基因表达的技术——降低了携带APOE4基因的成年小鼠海马体神经元中的Nell2水平。经过处理的神经元变大且兴奋性降低，表明Nell2导致APOE4大脑中的神经元过度兴奋。
Nell2以前从未在APOE4的背景下进行过研究，尽管之前的研究报道了阿尔茨海默病患者大脑中该蛋白质水平升高，而这些水平与较差的认知功能相关。
"关于Nell2令人兴奋的是，我们能够通过降低其水平来逆转成年小鼠的疾病表现，"Huang说。"这告诉我们，损伤并非不可逆转，即使在疾病过程被触发后，也可能存在干预的窗口期。"
关于这项研究
论文《神经元APOE4诱导的阿尔茨海默病发病机制中早期海马网络过度兴奋》于2026年4月3日发表在《自然·衰老》杂志上。作者是格拉德斯通研究所的Dennis Tabuena、Sung-Soo Jang、Brian Grone、Oscar Yip、Emily Aery Jones、Jessica Blumenfeld、Zherui Liang、Rajkamalpreet Mann、Yaqiao Li、Deanna Necula、Nicole Koutsodendris、Antara Rao、Leonardo Ding、Alex Zhang、Yanxia Hao、Qin Xu、Seo Yeon Yoon、Samuel De Leon、Yadong Huang和Misha Zilberter。
这项工作得到了美国国家老龄化研究所（R01AG061150、R01AG087323、R01AG092390、R01AG085468、R01AG055682、R01AG071697、P01AG073082、F32AG0859612）、美国国家神经疾病和中风研究所（K99NS134734）和美国国家研究资源中心（C06 RR018928）的支持。
关于格拉德斯通研究所
格拉德斯通研究所是一个独立的非营利生命科学研究组织，利用前瞻性的科学和技术来战胜疾病。该研究所成立于1979年，位于旧金山Mission Bay社区，这里是生物医学和技术创新的中心。格拉德斯通创造了一种颠覆科学运作方式的研究模式，为大胆的想法提供资金，并吸引最聪明的人才。
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