携带两份APOE ɛ4基因变体拷贝长期以来一直与阿尔茨海默病风险增加有关。不幸的是，在百健和卫材的Leqembi的临床试验中，同样的基因特征与称为ARIA-H和ARIA-E的脑出血事件相关，包括欧洲药品管理局在内的一些监管机构已将APOE ɛ4纯合子排除在这项突破性抗淀粉样蛋白疗法的适用人群之外。
凭借真实世界数据，卫材本月初在哥本哈根举行的AD/PD年会上提出，大多数携带两份APOE4（定义为纯合子）的人群中与治疗相关的出血并不像早期试验数据那么常见，并且风险在治疗六个月后下降。此外，大多数人在研究过程中没有出现疾病进展。
与此同时，阿尔兹海恩去年在同一会议上公布了其候选药物valiltramiprosate在针对APOE4纯合子患者的3期试验中未达到主要终点的顶线结果，今年又带来了该研究的更多细节以及一项2期试验的新数据。阿尔兹海恩展示了生物标志物和脑成像数据，以支持那些在轻度认知障碍阶段而非疾病后期入组研究患者的认知评估阳性结果。
阿尔茨海默病药物发现基金会搜索与评估主管亚伦·伯斯坦告诉BioSpace：“这次会议非常关注生物标志物，而且取得了巨大进步，这些生物标志物确实让我们能够了解我们试图用疗法治疗的患者的潜在生物学特性。”他认为卫材的数据“非常令人鼓舞”，并且“为这些药物在APOE4携带者状态下的潜在使用提供了额外支持，正如FDA所批准的那样”。
至于阿尔兹海恩的结果，伯斯坦表示，生物标志物数据“提供了支持，表明他们观察到的假设性临床益处与对潜在生物学过程产生实际影响的测量结果一致”。
基因与脑出血
Leqembi于2023年7月获得FDA批准，其黑框警告指出APOE4纯合子在接受此类药物治疗时发生淀粉样蛋白相关影像学异常的风险更高，并建议医生在开药前对患者进行基因检测。警告称：“在决定使用Leqembi治疗阿尔茨海默病时，需考虑治疗益处与ARIA风险。”
对3期试验结果的分析发现，APOE4纯合子患者服用Leqembi后发生ARIA-E的概率为45%，而非携带者为13%，杂合子患者为19%。卫材首席临床官林恩·克雷默解释说，这是因为APOE4与血管壁附近淀粉样蛋白的更大积聚有关，当这种积聚被清除时，“有时会出现这种渗漏”。
在真实世界分析中，包括美国各地207名患者的记录，风险增加不如试验中那么明显：APOE4纯合子患者发生ARIA的比例为21.2%，而非携带者为13.7%。每组中除一例外，其余均为无症状。
在获益方面，76%的APOE4双拷贝患者在最终随访时疾病阶段与治疗开始时相同或有所改善。患者平均随访时间为491天。
克雷默指出，相对于关键试验，真实世界分析中的纯合子患者平均入组时疾病阶段更晚。他告诉BioSpace：“我们的想法是，如果你想获得最大获益，他们应该像其他人一样更早接受治疗。但我认为这类信息可能会让医生更放心地了解风险，从而开始更早地治疗患者。”此外，他表示公司打算继续收集真实世界数据，希望最终能在那些未将APOE4纯合子患者纳入药物授权的国家更改标签。
克雷默补充说，在Leqembi的3期试验扩展研究中，卫材观察到治疗患者与匹配外部对照之间的疾病阶段差异随时间扩大。而且“在最初六个月左右之后，这些ARIA事件发生的频率与外部对照组相同……所以风险实际上是在开始时……这就是为什么改善获益很重要。”
迈向精准方法
阿尔兹海恩在其自身试验中专注于APOE4携带者并非偶然。在其原赞助商NeuroChem的领导下，tramiprosate在阿尔茨海默病患者的临床试验中未达到统计学显著效果，并被搁置。但事后分析表明，这种修饰氨基酸对APOE4纯合子参与者有益，阿尔兹海恩首席科学官约翰·海伊说。这家初创公司从NeuroChem获得了该药物的许可，并正在开发其前药版本valiltramiprosate，专门针对该人群。
海伊表示，除了药物的生物学效应外，首先专注于APOE4纯合子的另一个原因是，由于Leqembi使用的限制和警告，他们存在更高的未满足需求。
在AD/PD上展示的新结果中，伯斯坦特别指出了那些显示p-tau-217（一种与淀粉样蛋白病理相关的生物标志物）水平持续降低的结果。根据海伊的介绍，2期研究中的轻度认知障碍患者与基线相比，该生物标志物水平下降，并在长达四年的随访中持续存在。这种降低与临床指标相关。
在与BioSpace的对话中，海伊强调了3期研究的安全性结果，发现药物与安慰剂在ARIA-E发生率上没有差异。对于ARIA-H，治疗组的发生率实际上更低。Valiltramiprosate的作用是阻止大脑中有毒聚集体的形成，海伊认为，“如果你阻止了神经退行性变中的这种神经毒性波以及导致炎症环境进而引发ARIA的事件序列……你就会在神经血管结局上获得益处。”
海伊表示，阿尔兹海恩的下一步将是针对APOE4纯合子和杂合子的轻度认知障碍患者进行验证性研究。最终，他设想该药物用于患者刚出现症状时——甚至更早——以便从治疗中获得最大益处。他说：“我认为随着液体生物标志物的出现，它们将越来越多地用于诊断和精准治疗，为医生提供治疗这些患者的工具。”
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