ACMG发布了新的终身管理苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症的指南，这些更新的指南突出了基于证据的策略，以增强神经认知健康并保护母婴健康。
研究：苯丙氨酸羟化酶缺乏症诊断和管理：2023年美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）的循证临床指南
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最近，《医学遗传学》杂志发表了一项研究报告，介绍了由美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）提出的苯丙氨酸（Phe）羟化酶（PAH）缺乏症诊断和管理的循证临床指南。
什么是PAH缺乏症？
PAH缺乏症首次于1934年由Asbjorn Folling报告，是一种先天性代谢错误，会增加出现神经认知或心理症状的风险。先前的研究表明，这些症状与治疗开始的年龄和治疗依从性有关。
目前，PAH缺乏症的新生儿筛查（NBS）在美国、英国及世界许多其他国家广泛开展。尽管这种NBS策略非常成功，但PAH缺乏症仍在不断发展。2014年，ACMG发布了第一版PAH缺乏症诊断和管理的实践指南。这些指南将苯丙酮尿症（PKU）和高苯丙氨酸血症（HPA）统称为PAH缺乏症，并强调了维持血液Phe水平在120至360 μmol/L之间的重要性。
虽然与2014年ACMG发布的指南相似，2017年的欧洲指南按年龄分层控制Phe水平。这些指南建议12岁以下个体的Phe水平应维持在120至360 μmol/L，12岁以上个体的Phe水平应维持在120至600 μmol/L。
NBS检测出高Phe水平的胎儿需进行额外的生化或分子测试以确认诊断。针对PAH缺乏症患者，会进行年龄特异性的神经精神和认知测试，以评估其临床需求。
ACMG更新的PAH缺乏症指南
2020年，ACMG董事会提议成立两个工作组，以更新2014年现有的临床实践指南，用于诊断和管理PAH缺乏症。第一个工作组进行了系统证据审查（SER），第二个工作组制定了循证指南（EBG）。值得注意的是，EBG和SER工作组除ACMG方法学家提供方法学协助外，不相互互动。两个工作组均遵循Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation（GRADE）证据到决策（EtD）框架，以制定PAH缺乏症诊断和管理的实践指南。工作组于2023年2月10日最终确定并投票通过了更新的建议。
推荐1
对于未经治疗的Phe水平达到或超过360 μmol/L的个体，PAH缺乏症的治疗应持续终生。这一建议基于临床证据，表明平均血液Phe水平应与智商相关。此外，随着年龄增长，Phe水平升高会导致代谢控制下降，从而引发神经精神和神经认知症状。PAH缺乏症的治疗方法，如饮食蛋白限制、无Phe蛋白补充和药物治疗，已被证明可以改善受影响个体的整体健康状况。
推荐2
个体的Phe水平应终生维持在360 μmol/L或更低。观察发现，维持平均终身血液Phe水平在360 μmol/L或更低的个体具有更高的平均智商分数。如果青少年和成年期Phe水平未得到充分维持，可能会在晚年出现各种神经认知和精神症状。
推荐3
在怀孕前，PAH缺乏症患者的母体Phe水平应维持在360 μmol/L或更低，以防止不良妊娠和胎儿结果。多项研究表明，怀孕时母体Phe水平维持在360 μmol/L或更低，可将儿童出现先天畸形、低于平均水平的智商、小头症和行为问题的风险降低高达93%。
推荐4a
PAH缺乏症的孕妇在整个孕期和产后期间应维持Phe水平在360 μmol/L或更低，以确保最佳的母体和婴儿结果。严格维持母体Phe水平可以在孕前和孕期预防不良妊娠结果，包括自然流产、死胎和早产。相比之下，孕期Phe水平升高会增加先天畸形的风险。
推荐4b
有条件地推荐PAH缺乏症的孕妇使用沙普替酚以预防不良妊娠或胎儿结果。先前的研究表明，与仅采用低Phe饮食的PAH缺乏症母亲相比，服用沙普替酚的母亲治疗依从性更高。孕期使用沙普替酚还被证明可以降低平均Phe水平。
推荐4c
由于缺乏足够的证据，ACMG既不推荐也不反对PAH缺乏症患者使用培加利塞以预防不良妊娠结果。在处方给PAH缺乏症孕妇之前，必须验证培加利塞在孕期和哺乳期使用的有效性。
推荐4d
强烈鼓励PAH缺乏症患者进行母乳喂养，即使婴儿也有PAH缺乏症。
推荐5
ACMG强烈建议通过分子遗传测试确认PAH缺乏症的诊断。分子测试可以帮助确定PAH变异，以便进行临床管理。
结论
现有科学证据强烈表明，为了支持所有PAH缺乏症患者的最佳智力结果，必须终生维持血液Phe水平在360 μmol/L或更低。同样，为了防止不利的母体和胎儿结果，这些Phe水平也必须在孕期维持。
参考文献：
Smith, E. W., Barry, S. A., Bloom, K., et al. (2024) 苯丙氨酸羟化酶缺乏症诊断和管理：2023年美国医学遗传学和基因组学学院（ACMG）的循证临床指南. 《医学遗传学》. doi.org/10.1016/j.gim.2024.1012891098-3600.
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