摘要
背景
钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂艾托格列净的心血管效应尚未确定。
方法
在一项多中心、双盲试验中，我们将患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者随机分配至接受5毫克或15毫克艾托格列净或安慰剂，每日一次。通过将两个艾托格列净剂量组的数据合并进行分析，主要目标是证明艾托格列净在主要结局（主要不良心血管事件，即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合结局）方面相对于安慰剂的非劣效性。非劣效性边界为1.3（主要不良心血管事件风险比的95.6%置信区间的上限）。第一个关键次要结局是心血管死亡或因心力衰竭住院的复合结局。
结果
共有8246名患者接受了随机分组，并随访了平均3.5年。在8238名接受至少一剂艾托格列净或安慰剂的患者中，艾托格列净组5493名患者中有653名（11.9%）发生了主要不良心血管事件，而安慰剂组2745名患者中有327名（11.9%）（风险比，0.97；95.6%置信区间[CI]，0.85-1.11；P<0.001用于非劣效性检验）。艾托格列净组5499名患者中有444名（8.1%）发生了心血管死亡或因心力衰竭住院，而安慰剂组2747名患者中有250名（9.1%）（风险比，0.88；95.8% CI，0.75-1.03；P=0.11用于优效性检验）。心血管死亡的风险比为0.92（95.8% CI，0.77-1.11），肾死亡、肾替代治疗或血清肌酐水平加倍的风险比为0.81（95.8% CI，0.63-1.04）。接受5毫克艾托格列净的患者中有54名（2.0%）接受了截肢手术，接受15毫克的患者中有57名（2.1%），而安慰剂组中有45名（1.6%）。
结论
在患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，艾托格列净在主要不良心血管事件方面非劣效于安慰剂。（由默克公司和辉瑞公司资助；VERTIS CV临床试验注册号，NCT01986881。）
正文
心血管疾病是2型糖尿病患者发病和死亡的主要原因[1-3]。2型糖尿病也是心力衰竭发展和肾脏疾病进展的主要危险因素[4,5]。先前评估SGLT2抑制剂对心血管和肾脏结局影响的试验已显示出在某些结局方面的一致益处，如心力衰竭住院和肾脏疾病进展[6-8]。
艾托格列净是一种口服选择性SGLT2抑制剂，已获美国食品药品监督管理局（FDA）和全球其他国家监管机构批准用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制[9,10]。FDA要求对新型降糖药物（包括SGLT2抑制剂）进行心血管安全性评估[11]。艾托格列净对心血管和肾脏结局的长期影响在艾托格列净疗效和安全性心血管结局试验（VERTIS CV）中进行了评估。
方法
试验设计和监督
这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、基于事件驱动、非劣效性试验涉及患有2型糖尿病和已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病的患者[12]。该协议（可在本文全文中通过NEJM.org获取）获得了每个试验地点负责的相关监管机构和伦理委员会的批准。
在学术研究者组成的科学顾问委员会的协作下，赞助方代表（默克公司[默克子公司]和辉瑞公司）设计并监督了试验的实施。临床研究组织Parexel International选择并监测了试验地点，并在赞助方的监督下管理和存储数据。一个独立的外部数据和安全监测委员会监测了中期非盲数据。试验委员会成员、研究者和地点的名单见NEJM.org上补充附录的第S1节；有关数据处理和质量保证的信息见第S2节。
分析由Parexel International的员工进行，并由赞助方使用原始数据独立确认。学术作者确保了数据的准确性和完整性，并可自行要求进行额外分析。第一和最后作者起草了稿件的第一稿，所有作者都参与了修订。提交稿件发表的决定由作者共同做出，他们保证数据的完整性和准确性以及试验对协议的忠实执行。
协议修订
如先前报道[12]，原始协议于2013年8月最终确定，计划样本量约为4000名患者。在恩格列净心血管结局事件试验（EMPA-REG OUTCOME）结果公布后[6]，协议于2016年3月在不知晓任何中期结果的情况下进行了修改。主要变更包括将样本量翻倍至约8000名患者，以及增加对心血管和肾脏结局优效性的疗效目标。在2016年3月修订前入组的患者被指定为第1队列，在2016年3月修订后入组的患者被指定为第2队列。
试验人群
试验资格标准的完整列表见补充附录第S2节。如果患者年龄至少40岁，患有2型糖尿病（糖化血红蛋白水平为7.0%至10.5%）和已确诊的涉及冠状动脉、脑血管或外周动脉系统的动脉粥样硬化性心血管疾病，则符合入组条件。关键排除标准包括1型糖尿病或酮症酸中毒病史以及估计肾小球滤过率低于每分钟每1.73平方米体表面积30毫升。所有患者均提供书面知情同意。
试验程序
符合条件的患者以1:1:1的比例随机分配至接受5毫克或15毫克艾托格列净或匹配安慰剂，每日一次，添加到背景标准治疗中。随机化在中央位置使用交互式语音应答系统进行，并基于计算机生成的带有随机排列区块的方案，按地理区域分层。艾托格列净剂量选择的理由和随机化标准的详细描述见补充附录第S2节。
在试验最初18周内，背景抗高血糖药物的剂量保持恒定，除非患者符合血糖抢救标准（补充附录第S3节）或发生临床显著的低血糖。过早停用艾托格列净或安慰剂的患者继续接受结局随访，除非他们撤回同意或失访。为所有患者收集完整的结局数据做出了广泛努力。
试验结局
主要结局，通过时间-事件分析评估，是心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合结局（即主要不良心血管事件）。关键次要结局，通过时间-事件分析和分层统计测试序列评估，包括心血管死亡或因心力衰竭住院的复合结局；心血管死亡；以及肾死亡、肾替代治疗或血清肌酐水平加倍的复合结局。其他结局和定义见补充附录第S4节。所有主要和次要结局事件均由心血管裁定委员会以盲法方式集中裁定。试验包括三个血糖亚组研究（此处未报告结果）（补充附录第S5节）。
还评估了血糖指标、体重和血压从基线的变化。根据不良事件监测以及某些不良事件（如生殖器真菌感染、容量不足和截肢）的先验定义评估安全性（补充附录第S6节）。
统计分析
主要和关键次要结局分析的样本量和统计功效先前已有描述[12]；2016年3月协议修订前的原始样本量计算见补充附录第S7节。对于最终的样本量计算，我们估计在总共8000名患者中，约6.1年内将累积939例主要不良心血管事件。将两个艾托格列净剂量组的数据合并分析，该试验对证明艾托格列净与安慰剂相比的主要结局非劣效性（主要目标）具有约96%的功效，通过排除1.3的主要不良心血管事件风险比来实现，这符合FDA指南；在假设试验组间无差异（即主要不良心血管事件风险比为1.0）的情况下确定功效。如果主要结局显示出非劣效性，则将使用序贯拒绝图形测试程序[13]，对关键次要结局（心血管死亡或因心力衰竭住院的复合结局；心血管死亡；以及肾死亡、肾替代治疗或血清肌酐水平加倍的复合结局）进行优效性测试。
主要结局的非劣效性分析使用了所有已随机分配并接受至少一剂艾托格列净或安慰剂的患者的数据。对于过早停止指定试验方案的患者，仅包括在确认最后一剂后365天内发生的重大不良心血管事件，这符合FDA的指导。对次要结局的优效性测试在所有已随机分配的患者中基于意向性治疗进行，对结局评估的时间窗口没有限制。这些分析也按队列（第1队列vs.第2队列）进行。使用意向性治疗方法和按治疗方法进行了敏感性分析，其中将确认的事件包括在艾托格列净或安慰剂第一剂当天至最后一剂后14天之间（补充附录第S7节）。
计划了一次期中分析，以使用Lan-DeMets alpha消耗函数和O'Brien-Fleming边界评估疗效和无效性，以控制I类错误率[14]；该分析在治疗期间和最后一剂后365天内累积715例主要不良心血管事件（73%）以及在意向性治疗人群中累积351例心血管死亡后进行。基于该期中分析的结果，试验继续进行。最终分析的测试边界和置信区间根据期中分析实际消耗的alpha进行了调整（补充附录第S7节）。
使用包括试验组作为协变量和入组队列作为分层因素的分层Cox比例风险模型评估主要结局。经过期中分析调整后，使用双侧95.6%置信区间的上限进行非劣效性检验。Kaplan-Meier方法用于估计每个试验组中结局事件随时间累积发生率（首次发生）。更多细节见补充附录第S7节。
两个艾托格列净剂量组的数据预先指定用于心血管和肾脏结局的评估。安全性结局报告了各个试验组的反应。安全性分析包括所有已随机分配并接受至少一剂艾托格列净或安慰剂的患者。
结果
患者
从2013年12月到2015年7月以及从2016年6月到2017年4月，总共8246名患者在两个队列中入组（第1队列4023名患者，第2队列4223名患者）。患者被随机分配至接受艾托格列净（5499名患者）或安慰剂（2747名患者），并在34个国家的567个中心接受随访（图1）。一些患者在筛选后未进入随机分配的原因列于补充附录第S1节。总共8238名患者接受了至少一剂艾托格列净或安慰剂，并纳入主要结局的非劣效性分析和安全性分析。
患者基线特征在艾托格列净组和安慰剂组之间平衡良好（表1）。患者平均年龄为64.4岁，糖尿病平均病程为13.0年，平均糖化血红蛋白水平为8.2%。75.9%的患者患有冠状动脉疾病，22.9%患有脑血管疾病，18.7%患有外周动脉疾病；23.7%有心力衰竭病史。心血管和抗高血糖药物的使用在基线时以及在试验结束时在试验组之间基本平衡，除了利尿剂，在试验结束时安慰剂组的使用率高于艾托格列净组（表S2）。
随访
最终随访窗口为2019年9月至2019年12月；最后一名患者就诊日期为2019年12月27日。平均随访时间为3.5年（第1队列为4.3年，第2队列为2.7年），相应的中位随访时间为3.0年（第1队列为4.6年，第2队列为2.7年）。艾托格列净的平均给药时间为2.9年，安慰剂为2.8年（表S3）。在艾托格列净组中有23.5%的患者和安慰剂组中有27.9%的患者在试验完成前过早永久停用了试验方案——除死亡原因外（表S4）。99.3%的患者已知最终生存状态。
心血管和肾脏结局
主要不良心血管事件（主要结局）在艾托格列净组5493名患者中有653名（11.9%）发生，在安慰剂组2745名患者中有327名（11.9%）发生（风险比，0.97；95.6%置信区间[CI]，0.85-1.11；P<0.001用于非劣效性）（图2A和表2）。心血管死亡或因心力衰竭住院（第一个关键次要结局）在艾托格列净组5499名患者中有444名（8.1%）发生，在安慰剂组2747名患者中有250名（9.1%）发生（风险比，0.88；95.8% CI，0.75-1.03；P=0.11用于优效性）（图2B和表2）。对于其他关键次要结局，艾托格列净与安慰剂相比的心血管死亡风险比为0.92（95.8% CI，0.77-1.11）（图2C和表2），肾死亡、肾替代治疗或血清肌酐水平加倍的风险比为0.81（95.8% CI，0.63-1.04）（图2D和表2）。
其他未包含在测试层次结构中的次要结局结果见表2。艾托格列净与安慰剂相比的心力衰竭住院风险比为0.70（95% CI，0.54-0.90）（表2和图S1），全因死亡风险比为0.93（95% CI，0.80-1.08）。敏感性分析的结果（表S5至S7）与表2中所示结果基本一致。结果在主要结局（图S2）和心血管死亡或因心力衰竭住院的复合结局（图S3）方面的亚组中也基本一致。两个艾托格列净剂量组与安慰剂组相比的结果见图S4和表S8。
代谢结果
在第18周，接受艾托格列净5毫克剂量的患者糖化血红蛋白水平从基线的最小二乘均数变化为-0.70%（95% CI，-0.73至-0.67），接受15毫克剂量的患者为-0.72%（95% CI，-0.75至-0.69），而接受安慰剂的患者为-0.22%（95% CI，-0.25至-0.19）。试验期间糖化血红蛋白水平、体重和收缩压从基线的最小二乘均数变化见图S5至S7。在1年时，与安慰剂组的0.4±3.6千克相比，艾托格列净5毫克剂量组体重平均（±SD）减少2.4±3.9千克，15毫克剂量组减少2.8±4.0千克。
安全性结局
严重不良事件的发生率和导致试验方案永久停用的不良事件在任一艾托格列净剂量组和安慰剂组之间无显著差异（表3和表S9）。与安慰剂组相比，每个艾托格列净剂量组中报告的尿路感染和生殖器真菌感染更多。任何组均未报告Fournier坏疽病例。严重急性肾损伤、严重尿路感染、容量不足、骨折或有症状或严重低血糖的发生率在任一艾托格列净剂量组和安慰剂组之间无显著差异。
在接受艾托格列净5毫克剂量的患者中有54名（2.0%）进行了截肢手术，在接受15毫克剂量的患者中有57名（2.1%），而在接受安慰剂的患者中有45名（1.6%）（表S10）。接受艾托格列净5毫克剂量的患者中有7名（0.3%）发生糖尿病酮症酸中毒，在接受15毫克剂量的患者中有12名（0.4%），而在接受安慰剂的患者中有2名（0.1%）。
讨论
在这项涉及2型糖尿病和已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者的试验中，当添加到指南指导的二级预防治疗中时，艾托格列净在主要不良心血管事件方面被证明非劣效于安慰剂。心血管死亡或因心力衰竭住院（第一个关键次要复合结局）的发生率在试验组之间无显著差异；因此，根据预先指定的分层测试程序，未对其他结局进行进一步统计测试。
我们对为什么我们的结果未达到显著性而先前SGLT2抑制剂的心血管结局试验中许多（但不是所有）终点达到了显著性没有明确解释[6-8]。我们的动脉粥样硬化性心血管疾病患者试验人群与先前试验中的大致相似，主要不良心血管事件发生率约为每年4%。在VERTIS CV中，与先前试验相比，使用的剂量在SGLT2抑制方面在药理学上相似，并且在糖化血红蛋白水平、体重和血压方面的药效学效应观察结果相似。然而，试验之间存在差异，这可能解释了某些结局差异。近年来更强化的二级预防治疗的长期趋势可能在我们的试验中比在早期试验中产生了更大影响。艾托格列净对SGLT2相对于SGLT1的选择性很高，并且与恩格列净相似[15]，但我们不能排除该类药物之间的差异可能导致结局的真实差异的可能性。也可能各药物的效应实际上相似；VERTIS CV中的置信区间与先前试验中的重叠。
尽管未对心力衰竭住院这一次要结局进行统计测试，但其风险比和置信区间以及这些裁定事件的时间进程与先前SGLT2抑制剂试验中观察到的效应一致[6-8]。相比之下，VERTIS CV中未观察到艾托格列净对肾脏复合结局（肾死亡、肾替代治疗或血清肌酐水平加倍）的显著益处，而先前其他SGLT2抑制剂的试验已显示出白蛋白尿和临床肾脏复合结局风险的一致降低[7,8,16]。此外，在涉及2型糖尿病、大量白蛋白尿（定义为尿白蛋白-肌酐比>300至5000，白蛋白以毫克测量，肌酐以克测量）和估计肾小球滤过率30至<90毫升/分钟/1.73平方米患者的CREDENCE（卡格列净和糖尿病肾脏事件临床评估）试验中，主要结局（终末期肾病、血清肌酐水平加倍或肾或心血管死亡的复合结局）的风险比比安慰剂低30%[17]。试验间肾脏终点的定义不同，因此有必要使用这些不同终点对我们的试验进行进一步分析。
艾托格列净的不良事件与SGLT2抑制剂类药物的已知风险一致。如预期，与安慰剂组相比，每个艾托格列净剂量组中更多女性和男性报告了生殖器真菌感染。截肢的患者百分比在任一艾托格列净剂量组中数值上——但无统计学显著性地——高于安慰剂组，而发生糖尿病酮症酸中毒的患者百分比在任一艾托格列净剂量组中高于安慰剂组（未进行统计测试）。
在这项涉及2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者的多中心、双盲、随机、对照试验中，艾托格列净在心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合结局方面被证明非劣效于安慰剂。
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