1型糖尿病接近治愈
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，会导致胰腺胰岛细胞被破坏，患者必须依赖外源胰岛素来维持血糖水平的正常管理。
2015年的一个夜晚，阿曼达·史密斯（Amanda Smith）走进厨房，准备为四个月大的女儿热奶瓶时，突然看不清微波炉上的数字——它们变得模糊不清。这种状况前所未有。一个可怕的念头闪过脑海：糖尿病。她的母亲患有此病，身为护士的史密斯深知征兆。她的免疫系统可能数月前就开始摧毁胰腺中产生胰岛素的细胞，这种激素使人体能够代谢糖分。此刻，她体内胰岛素严重不足，导致血糖积聚，液体涌入眼球晶状体，扭曲了进入的光线。
史密斯叫醒丈夫，两人匆忙赶往安大略省的医院。检测证实她的血糖水平飙升至健康值的六倍以上。医生注射胰岛素后，她的血糖又骤降。"从一开始就很艰难，"史密斯回忆道。被诊断为1型糖尿病——这种慢性、不可治愈的疾病——让她愤怒又悲伤。胰岛素注射导致的血糖骤降使她易怒，经常对丈夫和三个孩子发脾气，觉得自己成了所有人的负担。无论多么努力，她总感觉无法有效控制血糖。
但自去年10月以来，史密斯已连续两年无需补充胰岛素。她说这种感觉"就像重获自由"。
史密斯成为首批接受治疗的患者之一，医生和科学家谨慎地表示，这可能很快成为真正的治愈方案。"我从不提'治愈'这个词，"耶鲁医学院医师、免疫学家兼1型糖尿病研究员凯文·赫罗尔德（Kevan Herold）说，"但这就是我们的方向。"突破来得正是时候：全球约有950万人患有1型糖尿病，且发病率持续上升，尤其在儿童和年轻群体中。研究人员尚不清楚原因。
现年36岁的史密斯在治疗前感觉自己被囚禁在身体里，困于每分钟监控血糖的单调循环中。"处处受限。即使带孩子去公园，也得确保口袋里有零食以防低血糖。"但现在她说："有时我会为此情绪激动，因为即便治疗只维持几年，这些也是最好的时光。"
史密斯接受的疗法仍处于实验性临床试验阶段，相关成果已于6月发表在《新英格兰医学杂志》上。负责试验的Vertex Pharmaceuticals公司预计本十年内将推出该疗法，并预测在获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲监管机构批准后，欧美市场基础患者群将达到4万至6万人。这种名为VX-880的疗法将优先用于像史密斯这样无论如何努力都无法通过胰岛素治疗维持安全血糖水平的1型糖尿病患者。它并非通用疗法，主要因为需要配合免疫抑制药物——这是许多患者不愿接受的权衡。
但科学家指出，这一突破意义深远。一个多世纪以来，医生通过向人体补充缺失的化学物质——胰岛素——来治疗该疾病。胰岛素的发现将致命疾病转化为可治疗疾病，但1型糖尿病仍需终身管理。如今，科学家正学习恢复胰岛素分泌的源头，弥补缺失的部分。医学仍在进化：研究人员正致力于开发无需抑制免疫系统的类似疗法。若VX-880持续有效，其底层科学可能治愈的不仅是糖尿病。
人类历史上多数时期1型糖尿病无法治疗
古时，医生发现某些人的尿液会吸引黑蚁，蚂蚁如同不祥之兆。出现蚂蚁后，儿童数日内便消瘦死亡；成人因脂肪和肌肉较多，存活时间稍长。医生观察到这些人仿佛在"液化"，通过尿液排出自身。他们频繁排尿，尿液黏稠甘甜如蜜，故吸引蚂蚁。公元元年前后，古希腊医生卡帕多西亚的阿雷泰乌斯（Aretaeus of Cappadocia）将此症命名为"diabetes"（糖尿病），意为"导管"，因为食物和饮料的营养似乎直接流经人体。
出于医生尚未理解的原因，1型糖尿病患者的免疫系统常在年轻时自发攻击胰腺中唯一的胰岛素生产源——β细胞（位于胰岛细胞内）。
当胰腺功能正常者食用香蕉时，香蕉中的糖分进入血液，胰岛素促使糖分进入细胞，这是人类从食物获取能量的主要方式。若缺乏健康β细胞，胰腺分泌极少或不分泌胰岛素，血糖积聚成毒。高血糖会损害神经、血管、组织和器官，细胞则因缺乏能量而"挨饿"。身体转而燃烧脂肪供能，导致血液中酸性物质累积。
全球每九名成人中就有一人患糖尿病，但多数为2型。2型患者通常能产生胰岛素，但细胞对激素反应不佳而无法吸收糖分。2型糖尿病的病因明确（主要与生活方式相关），但1型病因仍是谜团。研究者已知的是：1型在富裕国家的青少年中最为普遍，这些患者往往拥有资金、医疗资源和教育水平来降低疾病致死率。例如，美国10岁确诊的男孩预期寿命可达67岁，但在阿富汗可能仅活到24岁。
数百年来，1型糖尿病的主流疗法是剥夺身体一切可"导出"的营养——实质上是饥饿疗法。直到1921年，加拿大年轻外科医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和医学生查尔斯·贝斯特（Charles Best）从狗体内取出胰腺，捣碎腺体，冷冻研磨后注射回糖尿病实验犬体内，两小时内犬的血糖便下降。这是人类首次分离出胰岛素。次年，一名在多伦多医院濒死的14岁男孩接受了牛胰腺提取的胰岛素注射，血糖数小时内下降。一种绝症突然变得可治，该发现拯救了数千万生命。
百年来，医生常说：通过胰岛素治疗，1型糖尿病患者能过上"正常生活"。但"正常"的定义相对，且责任常归于患者。1999年美国家庭医师学会出版物警示："若你能控制疾病，便可保持健康。"
胰岛素时代所有1型糖尿病患者的挑战可归结为这两个字：若。若患者能控制疾病，外在生活往往看似正常，但内在却是持久战。每天必须自行承担β细胞的工作：持续用试纸或血糖仪监测血糖。这涉及预判与估算——吃了什么？将吃什么？是否运动？是否压力大、脱水、疲倦或生病？这些小问题的答案决定大问题：该注射多少胰岛素？剂量不足会损害未来健康，过量却可能当场致命。患者平均每天需做180个关于1型糖尿病的决策。
多数患者能控制疾病。例如克里斯·宾德（Chris Binder）在1990年代为缅因大学打一级足球联赛，作为踢球手无人察觉他两岁时已确诊——中场休息时工作人员总会备好大号三明治以防他血糖骤降。如今50岁的宾德住在新奥尔良，为科技公司工作，该公司为大学及职业运动队提供绩效咨询。疾病未主宰他的生活。"我认为我真正与糖尿病共存，"他说，"而非为它而活。"
但若患者无法控制疾病，生活将截然不同。阿尔伯塔省60岁会计师詹妮弗·科尔曼（Jennifer Coleman）某天早晨系鞋带时，因低血糖引发癫痫而撞碎玻璃柜。科尔曼缺乏多数患者低血糖时的预警信号（如膝盖发抖、手掌出汗、思维模糊、末日感），常被"突袭"。"做任何事都需要大量规划，这是最大的问题，"她说，"你必须为坏事做好准备。"
温哥华59岁家庭医生希瑟·麦克劳德（Heather McLeod）6岁时确诊。即使具备医学知识，她的血糖仍常剧烈波动。"若我要散步，必须带三盒果汁并随身携带胰岛素。哦，试纸够吗？传感器呢？"像科尔曼一样，麦克劳德没有典型预警。"这就像活在恐惧中，"她说，"我感觉自己是灰姑娘，不知何时马车会变回南瓜。"
玛丽·安娜·波克津尼克（Mary Anna Pokerznik）也是如此。"当人们不理解你付出巨大努力仍失败时的情感代价，"这位55岁的退休高中数学科学教师说。11岁确诊的她曾是女儿去舞蹈课的唯一接送者，但常因血糖过低无法开车，女儿因此哭泣。"人们以为新技术——更好的胰岛素、泵、监测仪、算法——能解决问题，"她说，"其实并不能。"
1型糖尿病存在于一个光谱上：宾德代表一端，科尔曼、麦克劳德和波克津尼克代表另一端。但核心在于：任何失误都可能导致死亡，因为当今最精密的医疗设备仍无法媲美人类胰腺中与生俱来的微型生物机器——β细胞。这正是科学家数十年来寻求替代方案的原因。
数十年磨一剑的突破
Vertex突破的起源可追溯至1991年的一个夜晚。哈佛大学38岁发育生物学教授道格·梅尔顿（Doug Melton）正在生物实验室地下室研究非洲爪蟾卵子，探索早期干细胞转化为特化细胞的基因指令。突然接到妻子盖尔电话：六个月大的儿子萨姆正在呕吐。梅尔顿冲出实验室，在波士顿儿童医院急诊室得知儿子患上了1型糖尿病。
诊断后，梅尔顿召集实验室全部25-30名同事，宣布转向新使命：为1型糖尿病寻找治愈方案。哈佛同意为他新建实验室。他并未完全从零开始：蛙胚胎细胞研究指明了方向。早期干细胞如同生物画布，经适当刺激可转化为人体任何细胞。梅尔顿只需找到将人类干细胞诱导成功能性β细胞的刺激方式。正如他所说："我已是画家，现在被告知画作主题必须是什么。"
梅尔顿坦言不知研究会如此艰难，这反而是种幸运。若早知难度，他可能放弃。"这似乎是个简单想法，"他说：修复儿子失去的细胞并重新植入，同时阻止免疫系统破坏它们。他告诉妻子只需三四年。
1990至1999年间，梅尔顿远超三四年时限仍无突破。当时科学界更关注胰岛素分泌机制，而非制造分泌细胞的方法。其他研究者各自为战，鲜少协作。
转折点出现在1999-2000年的一次临床试验中。阿尔伯塔大学医生詹姆斯·夏皮罗（James Shapiro）将尸体胰岛细胞移植给七名重症1型糖尿病患者。此前类似手术收效甚微，但夏皮罗开发了新方案：从多具尸体获取健康胰岛，用创新溶液处理细胞，并用无类固醇药物抑制患者免疫系统（类固醇会适得其反，导致胰岛素抵抗并损伤β细胞）。
所有患者迅速开始分泌足量自身胰岛素，不再需要注射，一年后随访仍持续分泌。波克津尼克是夏皮罗试验的第二位患者。"我甚至难以理解，"她说，"因为我患病太久了。"后来夏皮罗也为麦克劳德和科尔曼实施了手术。她们表示该疗法使她们摆脱了使用药用胰岛素时每分钟的计算，避免了频繁的血糖骤降。"改变巨大，"科尔曼说。"对我而言，"麦克劳德说，"没有其他选择。"
2000年《新英格兰医学杂志》发表结果后，阿尔伯塔大学医院总机被全球患者打爆。夏皮罗很快获得3500万美元资助开展更多试验。
尽管夏皮罗方案为无法控制疾病的患者提供了选择，却从未广泛应用。尸体胰岛细胞需要免疫抑制药物，可能引发新感染或癌症；且供体资源有限（来自逝者），患者通常需2-3名捐献者的细胞，且非一劳永逸（细胞可能死亡需补充）。例如波克津尼克1999年首次移植后数周即停用胰岛素，2003年又需使用，2014年再停，2018年重启，2019年后持续停用。
科罗拉多大学芭芭拉·戴维斯糖尿病中心研究主任洛里·萨瑟尔（Lori Sussel）指出，夏皮罗的工作是转折点："这是概念验证。"当科学家看到胰岛细胞在患者体内存活，开始相信梅尔顿等人的方向正确：若尸体细胞能恢复胰岛素分泌，实验室培育细胞为何不能？"此前对干细胞疗法不感兴趣的人，"夏皮罗说，"开始关注了。"
梅尔顿等原本各自为战的研究者开始合作，曾忽视此领域者也启动实验，资金随之而来。夏皮罗公布结果一年后，美国国立卫生研究院成立β细胞生物学联盟，开始向欧美研究者发放资助。研究加速推进，突破接踵而至，梅尔顿逐渐掌握了细胞培育方法。
干细胞的"变革性"力量
人体数万亿细胞中各有约20,000个基因，仅1/4至1/2被表达。细胞通过读取基因学习功能，梅尔顿团队正破解干细胞分泌胰岛素需读取哪些基因。"哪些在干细胞中开启，哪些关闭？"梅尔顿半开玩笑说，"这就是耗时漫长的原因。"
2012年某晚，梅尔顿同事在实验室围着一张巨型蛋托状塑料板。96个小格中盛满干细胞工程化的实验性β细胞。他们加入遇胰岛素变蓝的抗体并添加糖分，无人预期有反应。数分钟后，一格变蓝。年轻科学家冲下走廊告知梅尔顿，他意识到终于成功，随即要求："重复实验。"
他们反复验证。此后，梅尔顿联合创立生物科技公司扩大工程化β细胞生产规模。2019年，拥有临床试验经验的Vertex以9.5亿美元收购该公司。2021年Vertex试验中，14名重症患者接受了命名为VX-880的细胞输注。
试验前，12名患者难以通过补充胰岛素平衡血糖。90天后，血糖稳定：2名患者所需胰岛素减少，10名完全停用（两名受试者死亡，但与治疗无关：一例死于脑膜炎，一例死于痴呆）。
科学界仍在热议Vertex 7月发表于《新英格兰医学杂志》的结果。热议部分源于次月该杂志刊载的另一项研究——结合VX-880类干细胞疗法，可能实现众人期盼的治愈。
与夏皮罗的胰岛细胞移植相同，Vertex试验患者需免疫抑制。但8月发表的研究中，专注于细胞疗法的小公司Sana Biotechnology团队证明可能无需抑制免疫系统。科学家编辑了病患供体胰岛细胞的三个基因，消除其"外源指纹"，注入一名5岁确诊1型糖尿病的43岁男性体内。六月后，其免疫系统未排斥仍在分泌胰岛素的胰岛细胞。
包括Vertex和Sana在内的实验室正分别推进技术整合：研发无需免疫抑制且稳定分泌胰岛素的实验室培育细胞。部分科学家称此类疗法将治愈1型糖尿病。美国糖尿病协会研究科学副总裁马龙·普拉格内尔（Marlon Pragnell）表示，双重突破标志医学新时代。"这堪称变革性，"他说，"真正的变革。意义重大。"
医学新时代临近
在胰岛素发现前的黑暗时代，Vertex试验首位全剂量治疗患者史密斯早已因1型糖尿病夭折。如今她甚至无需胰岛素治疗。"我认为这是莫大祝福，"她说。即使开创疾病治疗新篇章的梅尔顿也难以言表科学进步的幅度。"几乎像...我不知道，"他说，"点石成金。"
诸多疑问待解：Sana的基因编辑胰岛细胞能否持续逃避免疫系统？梅尔顿的干细胞能否比夏皮罗的尸体胰岛在人体存留更久？时间将给出答案。与此同时，干细胞疗法与基因编辑的并行突破正推动其他疾病治疗进展。
例如2018年启动的试验中，麻省眼耳医院外科医生为14名角膜严重损伤患者移植干细胞疗法。许多患者视力丧失且剧痛，18个月复查显示10人角膜完全修复，视力改善疼痛减轻。《自然·通讯》3月刊载此发现。5月《新英格兰医学杂志》又发表费城儿童医院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究：基因编辑疗法成功治疗婴儿罕见致命疾病。
Vertex目前领跑1型糖尿病治愈研究。公司干细胞疗法进入临床试验最后阶段，预计明年出结果后提交FDA审批，有望本世纪末上市。尽管定价未定，VX-880可能极为昂贵（公司曾为镰状细胞贫血新药定价220万美元）。
疗法市场初期或限于最重症患者，但规模将扩大。美国疾控中心最新数据显示，20岁以下美国患者达30.4万人，模型预测2060年将增长65%。
史密斯仍在社交媒体看到"肉桂可治愈1型糖尿病"等广告。她从未想过有生之年能真正治愈。她强调VX-880尚非终极方案："我们不知疗效持续多久，"但免疫抑制治疗下她比血糖剧烈波动时更健康——这也是夏皮罗众多患者的共同感受。她每日三次服用三粒微小药片。"这不算什么，"她说。
鉴于免疫抑制风险，医学界可能不会广泛推荐上市后的VX-880等细胞疗法，这让主张自主决策权的患者感到沮丧。宾德在国家地理采访中首次了解VX-880。即使他用胰岛素泵和血糖仪能很好控制血糖，若符合治疗条件仍会考虑。"对一生与疾病共存的人而言，"他说，"摆脱它的自由必然充满诱惑。"
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