研究人员发现了一种隐藏信号，该信号导致T细胞在抗癌战斗中关闭功能；关闭此信号可重振细胞活性，使其更有效地攻击肿瘤。科学家已阐明肿瘤如何秘密消耗T细胞——免疫系统主要抗癌战士——的能量，以及阻断该过程如何使其恢复生机。
研究团队发现癌细胞利用一种鲜为人知的分子信号将T细胞推入耗竭状态，迫使其停止攻击；通过中断这一有害信号，研究人员成功保持T细胞活性，促进其浸润肿瘤，并增强现有免疫疗法的效果。
肿瘤劫持免疫信号致T细胞耗竭
一项新研究鉴定出癌细胞用于消耗T细胞能量的分子信号，并揭示关闭该信号如何帮助恢复人体免疫防御。这项由威尔康奈尔医学院科学家领导、于今日（2025年11月17日）发表在《自然·免疫学》的研究表明，肿瘤不仅会躲避免疫系统，还能将免疫细胞转变为停止攻击的状态。
研究共同资深作者、威尔康奈尔医学院肿瘤学研究Margaret and Herman Sokol讲席教授兼药理学教授Taha Merghoub博士表示：“我们的愿景是让免疫疗法惠及每位患者。为克服耐药性，我们必须解锁耗竭T细胞的潜能，重振其消灭癌症的能力。这一发现正推动我们迈向免疫系统自主歼灭肿瘤的未来。”
癌症为何能规避免疫疗法
免疫疗法通过训练人体免疫系统识别和对抗肿瘤，近年来重塑了癌症治疗格局。尽管如此，许多患者对治疗无响应，或初始反应随T细胞耐力下降而减弱，最终陷入耗竭状态。
研究共同资深作者、威尔康奈尔医学院Sandra and Edward Meyer癌症中心Meyer主任、医学教授兼纽约长老会/威尔康奈尔医学中心肿瘤学家Jedd Wolchok博士指出：“我们的发现揭示了肿瘤抑制免疫系统的全新机制。通过阻断该通路，我们能帮助耗竭T细胞恢复力量，使现有免疫疗法对更多患者更有效。”
解析T细胞耗竭机制
当免疫系统长期暴露于感染或持续肿瘤活动时，T细胞耗竭现象即会发生。在此衰弱状态下，T细胞仍能识别威胁，但不再采取行动。
Merghoub博士（同时担任Meyer癌症中心副主任及威尔康奈尔医学院Parker癌症免疫疗法研究所联合主任）解释道：“它们已做好准备，却不再杀伤。尽管此类细胞‘投降’看似适得其反，但它作为刹车机制可防止失控性炎症和败血症。”
先前研究显示，T细胞表面蛋白PD-1是该刹车过程的核心。靶向PD-1的检查点抑制剂药物在恢复黑色素瘤等癌症的T细胞活性方面成效显著。
寻找PD-1之外的新免疫‘刹车’
研究人员最初调查癌细胞表面CD47分子是否导致T细胞耗竭。既往研究表明，肿瘤可利用CD47向通常吞噬入侵者的免疫细胞发出‘停火’指令——这一特性使其得名“别吃我信号”。
但团队意外发现CD47在T细胞表面具有另一功能。Merghoub博士表示：“当T细胞激活时表达CD47；耗竭时，CD47水平会急剧升高。”
抑制T细胞的缺失伙伴
实验证实，缺乏CD47的小鼠肿瘤生长延迟。这表明动物免疫细胞上的CD47（而非癌细胞上的CD47）导致了耗竭。研究人员推测，消除T细胞上的CD47或有益处；在黑色素瘤小鼠模型中，缺乏CD47的T细胞比保留完整CD47的T细胞更擅长对抗癌症。
团队进而研究癌细胞如何劫持T细胞CD47促进耗竭。他们聚焦于转移性癌细胞产生的、与CD47相互作用的大分子蛋白血栓孢素-1。测试缺乏血栓孢素-1的小鼠时，发现T细胞耗竭程度降低。Merghoub博士称：“这是真正的顿悟时刻，证明CD47与血栓孢素-1是关键角色，因消除任一者均产生相同效果。”
阻断CD47–TSP-1连接以恢复免疫力
为深入理解机制，研究人员在小鼠肿瘤模型中使用TAX2肽选择性阻断CD47与血栓孢素-1的相互作用。结果证实：TAX2保护了T细胞功能，延缓了黑色素瘤或结直肠肿瘤小鼠的肿瘤进展。
治疗组小鼠的T细胞保持更活跃状态，产生更多免疫增强型细胞因子，并更有效地浸润肿瘤。此外，TAX2与PD-1免疫疗法在控制结直肠肿瘤生长中产生协同作用。
双靶向策略有望解锁更强效癌症疗法
研究首席作者、药理学讲师Chien-Huan (Gil) Weng博士表示：“我们以TAX2肽作为概念验证，确认阻断TSP-1与CD47的串扰可预防肿瘤小鼠的T细胞耗竭。下一步将研究调控TSP-1:CD47通路的上下游调节因子，并开发选择性、高效且安全的干预手段，以提升基于T细胞的癌症免疫疗法。”
干预此相互作用本身可能成为有效治疗策略，并有助于维持肿瘤靶向T细胞的强度，避免患者对现有T细胞免疫检查点疗法产生耐药性。Merghoub博士强调，临床前肿瘤模型结果尤为鼓舞人心：同时阻断PD-1和CD47可使T细胞显著提升杀灭癌细胞的能力，“我们将深入探索这一治疗方向。”
参考文献：2025年11月17日，《自然·免疫学》。
DOI: 10.1038/s41590-025-02321-5
本研究部分获得美国国立卫生研究院基金#R01-CA249294、国家癌症研究所癌症中心支持基金P30CA008748、美国国防部基金W81XWH-21-1-0101与W81XWH-20-1-0723、Swim Across America组织、路德维希癌症研究所、纪念斯隆-凯特琳癌症中心路德维希癌症免疫疗法中心、癌症研究所、Parker癌症免疫疗法研究所及乳腺癌研究基金会基金BCRF-22-176与BCRF-23-176资助。
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