膦酸盐类Bisphosphonates

核心定义

详细定义与分类

膦酸盐类（Bisphosphonates）是一类人工合成的焦磷酸盐类似物，化学结构为P-C-P键，通过模拟焦磷酸的结构抑制骨吸收。根据化学结构和作用强度，膦酸盐类可分为三代：

1. 第一代（不含氮）：如依替膦酸钠（Etidronate）、氯膦酸钠（Clodronate），通过形成不可降解的焦磷酸类似物干扰破骨细胞功能。
2. 第二代（含氮）：如帕米膦酸二钠（Pamidronate）、阿仑膦酸钠（Alendronate），通过抑制法呢基焦磷酸合成酶（FPPS）阻断破骨细胞的类异戊二烯代谢通路。
3. 第三代（强效含氮）：如唑来膦酸（Zoledronic Acid）、伊班膦酸钠（Ibandronate），具有更高亲和力和更长半衰期。

作用机制

膦酸盐类主要通过以下途径发挥作用：

1. 抑制破骨细胞活性：
   • 与羟基磷灰石晶体结合，富集于骨吸收表面。
   • 抑制法呢基焦磷酸合成酶（FPPS），阻断Ras、Rho等小G蛋白的异戊二烯化，导致破骨细胞骨架破坏和凋亡。
2. 诱导破骨细胞凋亡：通过线粒体途径激活caspase-3/9，促进细胞死亡。
3. 抑制血管生成：部分双膦酸盐（如沙利度胺联合使用）可抑制肿瘤诱导的血管生成。

限制信息

膦酸盐类为非管制处方药，需医生开具。其危害主要源于长期使用的副作用：

• 急性期反应：发热、肌肉痛、低钙血症（需补充钙剂和维生素D）。
• 胃肠道损伤：口服制剂可能引起食管炎、溃疡，需空腹服用并保持直立体位。
• 颌骨坏死（ONJ）：多见于接受高剂量静脉注射（如癌症患者）者，发生率约1%-10%。
• 非典型股骨骨折：长期用药（＞5年）者风险增加，需定期评估骨骼健康。

临床信息

适应症：

1. 骨质疏松症：阿仑膦酸钠、唑来膦酸可降低椎体及髋部骨折风险。
2. 恶性肿瘤相关高钙血症：帕米膦酸二钠、唑来膦酸通过抑制骨吸收迅速降血钙。
3. 骨转移：乳腺癌、前列腺癌骨转移患者使用唑来膦酸可延缓骨骼事件发生。
4. Paget’s骨病：伊班膦酸钠单次静脉注射可有效控制病情。

用法用量示例：

• 阿仑膦酸钠：70mg每周一次口服（晨起空腹，直立30分钟）。
• 唑来膦酸：4mg每3-4周静脉滴注（监测肾功能）。

参考文献

1. Brunton LL, et al. (2023). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (14th ed.). McGraw-Hill Education.
2. Rogers MJ, et al. (2022). "Bisphosphonates: Mechanisms of Action and Role in Clinical Practice." The Journal of Bone and Joint Surgery, 104(8), 698-709.
3. Body JJ, et al. (2021). "Management of Bone Health in Cancer Patients: NCCN Guidelines and Beyond." Nature Reviews Clinical Oncology, 18(9), 551-566.