自闭症可能源于代谢压力：新模型揭示可治疗路径
多年来，科学家们一直难以将与自闭症相关的各种遗传和环境因素整合成一个连贯的解释。
如今，加州大学圣地亚哥分校医学院的一位研究人员提出了一个统一的“三重打击”代谢模型。这一新框架认为，自闭症源于遗传易感性、早期生命触发因素与长期细胞压力的共同作用。
识别自闭症统一病因的挑战
自闭症已被研究了一个世纪，但确定单一病因一直困难重重。研究人员已发现数百个遗传风险因素，以及污染、母体感染和代谢问题等环境影响。尽管每个研究领域都提供了重要见解，但解释如此不同的因素如何导致相同病症却充满挑战。
数百个基因与自闭症相关，但它们在携带这些基因的每个儿童身上并不产生相同效果。同时，环境因素在怀孕和生命早期（此时大脑对变化最为敏感）增加风险。此外，许多自闭症儿童经历涉及代谢或免疫系统的健康问题，这表明自闭症对身体的影响比最初认为的更为广泛。
缺失的是一种能将这些线索整合的单一模型。没有它，关于压力化学、免疫活性、线粒体变化或肠道变化的研究发现显得零散。作者罗伯特·纳维亚克斯博士（加州大学圣地亚哥分校医学院医学、儿科和病理学教授）早前的研究表明，一种名为细胞危险反应（CDR）的内置压力反应可能有助于连接这些因素。后续针对不同病症的研究发现代谢和免疫信号中存在匹配模式，为这一观点增添了支持。
纳维亚克斯的新论文提出了一个将基因、早期触发因素和长期压力信号联系起来的“三重打击”模型。
自闭症的新型三重打击代谢模型
该综述整合了超过十年的遗传学、代谢学、毒理学和早期大脑发育研究。作者分析了多领域发现，并据此构建了一个关于自闭症如何产生的单一模型。
纳维亚克斯结合了大型遗传研究结果、自闭症多组学研究和环境暴露的流行病学工作。他还借鉴了机制性论文，展示压力、感染、有毒金属、空气污染或母体疾病如何影响线粒体和细胞内化学信号。
基于此证据，他提出了“三重打击”模型：
- 首次打击是遗传易感性：部分儿童遗传了“敏感基因型”，使其线粒体和细胞信号系统对环境变化高度敏感。这些可能从特定遗传综合征到常见变异组合不等。仅凭这些遗传特征不会导致自闭症，但它们创造了对压力的生物性超敏反应。
- 第二次打击发生在环境触发这种敏感性时：这发生于从怀孕早期到生命前18-36个月的关键窗口期。触发因素可能包括母体免疫激活、污染或代谢压力源。在此模型中，早期触发因素在错误时刻将敏感细胞推入压力状态。
- 第三次打击是这种压力状态在孕晚期或幼儿期持续数月：长期的细胞压力被认为会干扰正常大脑发育，重塑线粒体，并影响肠道微生物和免疫系统。
在这三次打击中，一种机制将模型串联起来：一种名为细胞外ATP（eATP）的信号分子，它充当“危险信号”。当eATP水平持续升高时，细胞保持防御模式而非恢复正常生长。纳维亚克斯认为，这不是功能障碍，而是线粒体对感知威胁的精确响应。
纳维亚克斯解释道：“行为具有化学基础。细胞危险反应调节这种化学过程。当它持续激活过久，就会将身体资源从正常生长和发育转向细胞防御，导致发育中的大脑可用资源减少。”
该综述指出，细胞危险反应是名为愈合循环（salugenesis）的普遍愈合过程的一部分；在自闭症中，此循环受阻，阻止细胞功能恢复正常。这种长期压力阻碍了大脑从兴奋性到抑制性信号的必要发育转变，导致过度兴奋。
这一框架也解释了为何许多自闭症儿童经历肠道问题或睡眠障碍等身体症状——这是全身性压力反应的迹象。
纳维亚克斯以苯丙酮尿症（PKU）作为概念验证：PKU是一种遗传性疾病，若不治疗会导致严重残疾，但通过早期代谢治疗，儿童可正常发育。他建议类似方法未来或许可用于自闭症。
自闭症预防与治疗的潜在策略
该综述未将自闭症主要视为遗传性疾病，而是将其描述为受代谢、免疫和早期发育影响的病症。
论文最有力的主张之一是：通过孕期或幼儿期的支持，可能减少或预防高达一半的自闭症病例。这一估计基于“第二次和第三次打击”是环境性的且可改变的观点。
纳维亚克斯表示：“自闭症并非任何单一基因或暴露的必然结果，而是一系列生物相互作用的产物，其中许多可以被修改。”
他补充道：“通过理解这些遗传和环境因素如何叠加改变儿童的发育轨迹，我们能够开始设想此前被认为不可能的预防护理和新治疗方法。”
该模型为新治疗思路打开了大门，包括靶向ATP信号的药物、旨在平息细胞危险反应的代谢干预措施，以及在孕期或新生儿中检测代谢压力早期迹象的筛查工具。
纳维亚克斯指出：“如果我们能在细胞压力反应变成慢性之前识别并平息它，就可能改善甚至预防一些最致残的症状。”
然而，该论文提出的是一个需要进一步验证的理论模型。其许多主张依赖于连接不同领域的发现，这意味着某些关联具有提示性而非已证实。
慢性细胞危险反应驱动自闭症的观点存在争议，在临床环境中测量这种激活仍具挑战性。早期干预可预防大量病例的估计也属推测性。
总体而言，该模型最好被视为组织复杂发现的一种方式，而非自闭症病因的最终答案。它提供了一个框架，可能帮助研究人员更协调地整合遗传学、代谢学与环境因素。
纳维亚克斯表示：“通过代谢信号的视角理解自闭症，不仅改变了我们对这种病症的思考方式——也改变了我们能为此做些什么。”
这一想法需要仔细检验，但它为可能从新角度探究自闭症风险和发展的研究奠定了基础。
参考文献： Naviaux RK. 自闭症核心症状的三重打击代谢信号模型. 线粒体. 2026;87:102096. doi: 10.1016/j.mito.2025.102096
本文基于加州大学圣地亚哥分校发布的新闻稿改写。内容已根据长度和要点进行编辑。
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