酶催化生物体内的化学反应——没有它们，生命将无法存在。柏林夏里特大学医学院（Charité - Universitätsmedizin Berlin）的研究人员利用AlphaFold2人工智能技术，成功在大规模上分析了酶的进化规律。他们在《自然》期刊上描述了酶中变化较快的部分以及那些长时间几乎保持不变的部分。这些研究结果对抗生素的开发等方面具有重要意义。
酶就像自然界中的微型化学家：这些纳米级的蛋白质分子确保每个生物体的每个细胞中都能发生化学反应。尽管大多数人并未察觉，但酶渗透于我们的生活中：它们帮助我们以及微生物消化食物。没有酶，就不会有面包、啤酒和奶酪。此外，酶在工业中也发挥着重要作用，例如在药物和清洁剂的生产中。同样，许多药物的有效性和作用机制也依赖于酶。
“我们想了解酶随时间改变其空间结构的规则。因为如果我们知道这些规则，就可以预测例如细菌会在哪里以及如何对某种抗生素产生抗性。”该研究的领导者、柏林夏里特大学医学院生物化学研究所所长马库斯·拉尔瑟教授（Prof. Markus Ralser）表示。
仅靠人工智能系统才能解决研究问题
然而，确定酶进化的原理说起来容易做起来难。这需要比较无数酶的三维结构。但许多酶的这种信息并不为人所知，因为通过实验手段确定单个酶的3D结构既耗时又可能需要数月的时间。“相反，通过使用AlphaFold2，我们在短短几个月内计算出了近10,000种酶的形状，”马库斯·拉尔瑟说道。
AlphaFold2是一种人工智能模型，它可以根据酶的氨基酸序列（即其化学成分）推断出酶的3D结构，并且已被证明具有极高的准确性。2020年，AlphaFold2被全球誉为一项突破性进展；仅仅四年后，也就是去年，该AI模型的开发者被授予了诺贝尔化学奖。
超级计算机追踪进化过程
运行AlphaFold2需要巨大的计算能力。“我们使用了瑞典的Berzelius超级计算机进行计算，” 马库斯·拉尔瑟实验室的科学家、论文的两位主要作者之一奥利弗·伦克博士（Dr. Oliver Lemke）说道。这台300 petaflops的计算机由林雪平大学的国家超级计算机中心运营，并向国际研究团队开放申请。
在柏林夏里特大学，研究人员最终分析了总共近11,300种酶的相似性和差异性，并在它们负责的代谢反应背景下进行了研究。除了他们自己计算的大约10,000种3D结构外，他们还参考了此前使用AlphaFold2预测并公开的约1,300种3D结构。
研究团队的工作集中于酵母，即单细胞真菌，包括面包酵母。正如Ralser实验室的第二位主要作者本杰明·海内克博士（Dr. Benjamin Heineike）解释的那样：“酵母菌是研究最透彻的生物之一。无论是酶基因还是代谢方面，我们对它们都有最全面的数据。” 研究的酶来自27种不同的酵母物种，它们在总计4亿年的进化过程中逐渐分化。
化学决定酶的变化
研究团队发现了几个支配酶进化的法则。例如，酶的表面比内部变化更快。相比之下，它们的所谓活性中心——即化学反应发生的地方——在很长一段时间内几乎没有变化。如果酶必须在其表面上结合其他分子以履行其功能，那么这些区域在形状上也是相对固定的。“总而言之，我们可以认为酶主要在不影响化学反应的区域进一步发展，”马库斯·拉尔瑟解释道。“因此，新陈代谢本身在酶结构的进化中起着关键作用。”
这项研究的结果对于优化生物技术过程以及开发新药具有重要意义。回到抗生素的例子：“有时，当一种新抗生素上市后不久，就会出现第一批抗性菌株，”马库斯·拉尔瑟补充道。“这是因为目标细菌的酶进化速度非常快。我们的数据可以用来识别那些不太可能大幅变化的酶部分。针对这些区域的新抗生素可能会在更长的时间内保持其效果。”
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