寻找阿尔茨海默病的治疗方法正变得越来越具有竞争性和争议性，近年来已出现几起重要争议。
2022年7月，《科学》杂志报道，2006年发表在著名期刊《自然》上的一篇关键研究论文可能基于伪造数据。该论文将一种名为β-淀粉样蛋白的脑蛋白亚型确定为阿尔茨海默病的病因。一年前，即2021年6月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了靶向β-淀粉样蛋白的抗体药物aducanumab用于治疗阿尔茨海默病，尽管支持其使用的数据不完整且相互矛盾。一些医生认为aducanumab本不应获得批准，而另一些医生则认为应该给予尝试机会。面对数百万需要有效治疗的患者，为什么研究人员仍在攻克这一人类面临的最重要疾病之一的道路上磕磕绊绊？
摆脱β-淀粉样蛋白的思维定式
多年来，科学家们一直致力于通过阻止一种名为β-淀粉样蛋白的神秘蛋白质形成有害脑部团块来开发阿尔茨海默病的新治疗方法。事实上，我们科学家可以说已经陷入了一种智力定式，几乎完全专注于这种方法，常常忽视甚至无视其他可能的解释。遗憾的是，这种对异常蛋白质团块的研究专注并未转化为有用的药物或疗法。在脑科学领域，需要一种新的"跳出团块"方式来思考阿尔茨海默病，这已成为当务之急。
位于多伦多大学健康网络(University Health Network)内的克雷姆比尔脑科研究所(Krembil Brain Institute)我的实验室正在设计一种新的阿尔茨海默病理论。基于我们过去30年的研究，我们不再将阿尔茨海默病主要视为一种脑部疾病。相反，我们相信阿尔茨海默病本质上是脑内免疫系统的紊乱。
免疫系统存在于人体每个器官中，是由细胞和分子组成的集合，它们协同工作以帮助修复损伤并抵御外来入侵者。当一个人绊倒摔伤时，免疫系统帮助修复受损组织。当某人经历病毒或细菌感染时，免疫系统帮助对抗这些微生物入侵者。大脑中存在完全相同的过程。当发生头部创伤时，大脑的免疫系统启动以帮助修复。当大脑中存在细菌时，免疫系统会进行反击。
阿尔茨海默病作为自身免疫性疾病
我们认为β-淀粉样蛋白不是一种异常产生的蛋白质，而是一种正常存在的分子，是大脑免疫系统的一部分。它本应存在于那里。当脑部创伤发生或大脑中存在细菌时，β-淀粉样蛋白是大脑全面免疫反应的关键贡献者。而问题就在这里开始。
由于构成细菌膜和脑细胞膜的脂肪分子之间存在显著相似性，β-淀粉样蛋白无法区分入侵细菌和宿主脑细胞，错误地攻击了它本应保护的脑细胞。这导致脑细胞功能的慢性、进行性丧失，最终导致痴呆——这一切都是因为我们的身体免疫系统无法区分细菌和脑细胞。
当被视为大脑免疫系统对本应保护的器官的错误攻击时，阿尔茨海默病表现为一种自身免疫性疾病。有许多类型的自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎，在这类疾病中自身抗体在疾病发展中起关键作用，而基于类固醇的疗法可能有效。但这些疗法对阿尔茨海默病无效。
大脑是一个非常特殊且独特的器官，被认为是宇宙中最复杂的结构。在我们的阿尔茨海默病模型中，β-淀粉样蛋白有助于保护和增强我们的免疫系统，但不幸的是，它也在我们相信可能导致阿尔茨海默病发展的自身免疫过程中扮演着核心角色。
尽管传统上用于治疗自身免疫性疾病的药物可能对阿尔茨海默病无效，但我们坚信，针对大脑中其他免疫调节通路将为我们带来新的有效治疗方法。
疾病的其他理论
除了这种阿尔茨海默病的自身免疫理论外，许多其他新颖多样的理论也开始出现。例如，一些科学家认为阿尔茨海默病是称为线粒体的微小细胞结构的疾病——每个脑细胞中的能量工厂。线粒体将我们呼吸的空气中的氧气和我们所吃食物中的葡萄糖转化为记忆和思考所需的能量。
一些人认为它是特定脑部感染的最终结果，口腔中的细菌通常被认为是罪魁祸首。还有一些人认为该疾病可能源于大脑内金属处理异常，可能是锌、铜或铁。
看到关于这种古老疾病的新思考令人欣慰。目前全球有超过5000万人受痴呆症影响，每三秒就有一例新诊断。阿尔茨海默病患者常常无法认出自己的孩子，甚至无法认出相伴50多年的配偶。阿尔茨海默病是一场亟需创新理念和新方向的公共卫生危机。
为了与痴呆症共处的人们和家庭的福祉，以及对我们已经承受巨大压力的医疗保健系统（正应对痴呆症不断升级的成本和需求）的社会经济影响，我们需要更好地理解阿尔茨海默病、其病因，以及我们能做些什么来治疗它并帮助那些与之共处的人们和家庭。
唐纳德·韦弗，多伦多大学化学教授，大学健康网络克雷姆比尔研究所所长
本文根据知识共享许可协议转载自《对话》杂志。阅读原文。
本文的早期版本发表于2022年9月。
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