- 引言
昼夜节律是进化上保守的、细胞自主的振荡，协调生理过程与大约24小时的明/暗周期[1， 2]。在哺乳动物中，下丘脑的视交叉上核（SCN）作为中央起搏器，通过神经、激素和代谢信号同步肝脏、肠道和皮肤等组织中的外周时钟[3]。这个等级系统协调着基本过程，包括睡眠-觉醒周期、神经内分泌分泌、代谢途径、免疫反应和屏障功能，确保与环境需求的时间对齐[4,5,6,7]。在分子水平上，这些节律由一个转录-翻译反馈环（TTFL）驱动，该环涉及核心时钟基因——包括Bmal1（脑和肌肉芳烃受体核转位样蛋白1）、Clock（昼夜节律运动输出周期蛋白Kaput）、Per1/2/3（周期1/2/3）、Cry1/2（隐花色素1/2）和Rev-erb（核受体亚家族1，D组）——其振荡性表达调节数千个时钟控制基因（CCG）[8， 9]。
昼夜节律失调会引发深刻的病理生理后果，损害神经递质和激素动态，改变代谢稳态，并失调免疫反应。这些紊乱导致一系列疾病的发展，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、胃肠功能障碍和免疫缺陷[10,11,12,13,14]。值得注意的是，昼夜节律失调通过如异常皮质醇分泌、脂肪代谢紊乱和细胞修复过程受损等机制加剧系统性失衡，强调了其作为多因素疾病发病机制连接点的作用[15]。越来越多的证据强调了昼夜节律钟作为生理稳态协调者和疾病易感性调节者的双重作用，强调了保持昼夜节律完整性对系统性健康的必要性。
同时，人体微生物群通过跨身体生态位的动态宿主-微生物互作，在维持生理稳态和塑造疾病易感性方面至关重要[16， 17]。例如，微生物失调被认为是免疫介导疾病的关键促成因素，其中受扰乱的微生物群落通过调节免疫和炎症途径影响自身免疫性疾病、慢性炎症和过敏性疾病的发生[18]。在癌症生物学中，微生物群通过代谢和免疫调节与宿主遗传和环境因素相互作用，调节癌变、治疗效果和疾病进展[19]。同样，口腔微生物群具有系统性影响，其失调与局部和系统性炎症疾病有关[20， 21]。呼吸道微生物群通过维持定植抵抗、调节粘膜免疫和维持上皮稳态，充当肺部健康的看门人，其组成受环境暴露和宿主因素影响[22]。而肠道微生物组通过微生物代谢物发挥深远的系统性影响，影响神经退行性疾病、心血管、代谢和胃肠疾病，而益生菌、粪便微生物群移植和饮食调整等治疗干预有望恢复微生物平衡[23,24,25,26]。此外，泌尿生殖道和皮肤的微生物群分别对泌尿生殖和皮肤健康至关重要，其中泌尿道和生殖器微生物群的失调与男女生殖道病理和不孕症有关，可能受性传播动态影响，并可通过益生菌干预进行调整[27， 28]。此外，皮肤微生物群通过情境依赖性相互作用维持皮肤屏障功能，调节上皮稳态、病原体抵抗和局部免疫，其失衡与各种皮肤病有关[29]。总的来说，这些发现强调了微生物群对人类生理学和跨多个器官系统的疾病的普遍影响。微生物群落、宿主因素和环境暴露之间复杂的相互作用为疾病管理开辟了新的治疗机会，这可以通过靶向微生物调控、个性化营养和生态恢复策略来实现。
尽管在独立理解昼夜节律生物学和宿主-微生物群相互作用方面取得了重大进展，但昼夜节律失调与微生物失调之间的相互关系仍未得到充分探索。虽然已知昼夜节律支配生理过程，微生物群失衡导致不同的病理学，但连接昼夜节律失调与微生物扰动及其对系统性疾病的综合影响的机制联系仍未明确。新出现的证据表明，昼夜节律振荡可能通过节律性激素分泌、进食-禁食周期和免疫活动来暂时调节微生物群落结构和功能，从而影响微生物代谢物的产生和宿主-微生物信号传导[30,31,32,33]。相反，失调的微生物群可能破坏外周时钟基因的表达，在双向反馈回路中放大昼夜节律功能障碍。
本综述综合了现有证据，以解决关键的知识空白：(1) 昼夜节律紊乱如何重塑跨粘膜和上皮界面的微生物生态系统；(2) 微生物衍生信号在调节昼夜节律钟同步化和组织特异性节律性中的作用；(3) 基于时间-微生物组学的治疗方法在减轻源于昼夜节律-微生物互作的疾病方面的转化潜力。通过系统地描绘这些交叉调控相互作用，我们旨在提供关于昼夜节律和微生物稳态如何相互依赖的新见解，同时提出综合策略——包括时间靶向益生菌、定时营养输送和环境节律再同步化——以恢复宿主-微生物的时间和谐并优化临床结果。
- 宿主昼夜节律改变对生理和疾病中肠道微生物群昼夜节律性的影响
肠道微生物群是一个复杂的群落，对宿主生理稳态是不可或缺的[34]。值得注意的是，其微生物组成和功能活性都表现出显著的昼夜（时间依赖性）节律性，这与宿主昼夜节律紧密同步[35]。这种时间协调对于维持代谢平衡至关重要，其破坏会不成比例地改变肠道微生物生态系统，从而加剧系统性生理紊乱。
新出现的证据强调了饮食、昼夜节律和肠道微生物群在塑造宿主生理学中的三方相互作用[36,37,38]。饮食干预，特别是关于进餐时间和营养成分的干预，同时调节昼夜节律钟对齐和微生物群落动态[39,40,41,42]。限时进食/饮食（TRF/TRE）体现了这种协同作用，恢复微生物平衡并将微生物昼夜节律与宿主昼夜节律振荡同步，从而优化代谢、激素和免疫炎症反应[41， 42]。特定的微生物分类群表现出昼夜节律依赖性的丰度和代谢物（如短链脂肪酸）产生波动，这可以通过核受体信号传导增强外周昼夜节律性[39， 42]。相反，昼夜节律失调加上不规律的饮食模式会破坏微生物多样性和代谢输出，导致与菌群失调相关的病理学，如代谢综合征、心血管疾病和神经精神疾病[39， 40, 43]。因此，时间对齐的营养学被认为是协调宿主-微生物时间协调的一种有前景的治疗策略[40， 41, 43]。总的来说，这些见解强调了饮食时间和成分在维持昼夜节律和微生物稳态方面的治疗潜力。
昼夜节律紊乱深刻地重塑了肠道微生物群，通过微生物群-肠-脑轴加剧神经精神疾病的进展。例如，在癫痫中，昼夜节律驱动的菌群失调通过双向肠-脑相互作用加剧了癫痫发作易感性[44]。在阿尔茨海默病（AD）中，发病机制与昼夜节律同步的微生物变化有关，其特征是病原菌扩展、有益菌群减少和肠道屏障功能障碍，从而放大神经炎症和神经退行性变[45]。与昼夜节律-微生物群相互作用进一步加速了与衰老相关的血脑屏障（BBB）恶化[46]。像抑郁症和精神分裂症这样的精神疾病也表现出昼夜节律对齐的微生物失调，其中节律调节的代谢物破坏神经内分泌信号[47]。机制上，昼夜节律失调改变了微生物对进食/禁食周期的反应，加剧了代谢-内分泌失衡[48， 49]。因此，针对微生物节律性的治疗策略，如定时饮食干预，对神经精神疾病显示出希望[49]。总之，这些发现强调了微生物群的昼夜节律调节是神经精神健康的关键决定因素，也是一个有希望的治疗干预靶点。
此外，昼夜节律-微生物群相互作用通过表观遗传和代谢物介导的机制延伸到代谢和感染性疾病。肠道微生物通过组蛋白修饰和代谢物信号（如丁酸盐、胆汁酸）与宿主生物钟双向交流，调节代谢稳态、免疫反应和内分泌功能[50， 51]。在分子水平上，肠道微生物群衍生的代谢物与核心时钟基因相互作用，如Bmal1、Clock、Per和Cry，从而影响代谢稳态[52]。这种微生物群-昼夜节律轴的失调与肥胖、2型糖尿病（T2DM）发病机制和其他代谢疾病的发病机制有关，其中昼夜节律-微生物群失调会损害葡萄糖调节、胰岛素敏感性和脂质代谢[30， 51, 52, 53, 54]。微生物代谢物同步外周生物钟，而多酚通过调节微生物群组成和昼夜节律基因表达发挥心脏保护作用[53， 54]。在感染背景下，昼夜节律-微生物群的相互作用通过代谢-免疫途径调节影响抗病毒免疫和乙型肝炎相关肝硬化进展[55， 56]。总的来说，这些发现倡导时间治疗策略，以恢复跨代谢、免疫和感染性疾病范式中的昼夜节律-微生物群同步。
肠道微生物群中的革兰氏阴性菌是脂多糖（LPS）的主要来源，在肠道屏障功能障碍和微生物失调的条件下，LPS可以转移到体循环中[57， 58]。循环LPS升高作为一种强效的炎症介质，并通过激活先天免疫信号通路参与胰岛素抵抗和代谢功能障碍的发展[59， 60]。同时，LPS通过促进β-淀粉样蛋白聚集、神经炎症和神经元功能障碍发挥神经毒性作用，从而促进阿尔茨海默病和相关神经退行性疾病的发病[57， 58]。越来越多的证据表明，Sirtuin 1（SIRT1）是连接代谢稳态、免疫功能和昼夜节律控制的核心分子调节因子[60， 61]。LPS已被证明能功能性地抑制SIRT1活性，导致胰岛素信号受损、慢性炎症以及中枢和外周组织中昼夜节律钟调节的破坏[59， 62]。鉴于SIRT1直接调节核心时钟组件并协调外周昼夜节律振荡，其抑制会导致昼夜节律失同步和多器官功能障碍[60， 61]。在中枢神经系统中，SIRT1抑制加剧β-淀粉样蛋白积累、线粒体功能障碍和神经炎症反应，从而加速神经退行性过程[57， 58]。生活方式因素，包括饮食组成、体力活动、睡眠规律性和昼夜节律对齐，关键性地调节SIRT1活性和下游代谢及昼夜节律途径[59， 61]。总的来说，这些发现支持LPS-SIRT1轴是肠道微生物群失调与昼夜节律紊乱相互作用并促进代谢和神经退行性疾病进展的关键机制途径。
尽管许多研究报告了环境或宿主昼夜节律紊乱、肠道微生物群组成改变和疾病发展之间的强关联，但直接证明紊乱的昼夜微生物节律性因果作用的证据仍然有限。在大多数情况下，微生物节律性的变化是从观察性或相关性数据推断出来的，这强调了需要功能性方法来建立改变的微生物时间动态与疾病表型之间的直接联系。此外，许多报道的微生物群改变可能继发于进食行为、激素节律或宿主代谢状态的变化，而不是反映昼夜节律钟对微生物组的直接驱动效应。
2.1 消化系统内的昼夜节律调节
2.1.1 人类轮班工作
男性保安人员的轮班工作诱导了与昼夜节律紊乱相关的肠道微生物群改变，其特征是布劳特氏菌属、双歧杆菌属、小杆菌属和活泼瘤胃球菌的丰度增加，以及与肠道通透性（血清连蛋白）相关的粪便短链脂肪酸（SCFA）升高，并且在高糖消费者中加剧了菌群失调[63]，提示微生物介导的代谢功能障碍和昼夜节律-代谢轴失调是长期心脏代谢风险的前兆。同样，轮班工作与饮酒相结合破坏了SCFA的昼夜节律振荡，导致肠道屏障功能障碍[64]。总之，这些发现表明昼夜节律紊乱诱导的微生物改变是轮班工作与对慢性代谢紊乱易感性增加之间的机制联系（图1和补充表1）。
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图1 昼夜节律紊乱对肠道微生物群和消化健康的影响。昼夜节律紊乱导致肠道微生物群组成发生变化，进而通过多种生物学途径损害消化健康，具体如下所述：（1）人类轮班工作和昼夜节律紊乱。紊乱的光-暗周期影响肠道微生物群（例如，嗜胆汁菌属、乳杆菌属），导致肠道通透性和炎症改变，影响整体健康。（2）动物模型中的光-暗周期扰动。动物研究表明，昼夜节律失调会引发微生物改变（例如，约氏乳杆菌），影响肠道健康并导致代谢紊乱。（3）TRF和饮食干预。TRF和其他饮食干预恢复昼夜节律平衡，调节肠道微生物群落（例如，厚壁菌门、拟杆菌门），并通过增强肠道屏障完整性和调节免疫反应来改善代谢健康。（4）肝脏-微生物群相互作用。由高脂饮食（HFD）或高胆固醇饮食诱导的昼夜节律紊乱扰乱了肝脏昼夜节律，这反过来驱动了肠道微生物群的变化（例如，厚壁菌门、拟杆菌门）。这些微生物变化进一步破坏了代谢过程并损害肝功能。（5）免疫和疾病影响。睡眠限制和昼夜节律失调引发肠道微生物变化（例如，阿克曼氏菌属、乳杆菌属），这些变化触发免疫失调，并促进结直肠癌、结肠炎和肠炎等疾病的发病。（6）宿主-微生物共调节。昼夜节律紊乱破坏了共生宿主-微生物群关系（例如，厚壁菌门和变形菌门的变化），从而损害肠道屏障功能、营养吸收和免疫稳态。
2.1.2 动物模型中的光-暗周期扰动
环境光扰动深刻地重塑了宿主-微生物群的相互作用。例如，慢性时差反应显著改变了喂食高脂高果糖饮食（HFFD）的小鼠的肠道微生物组和真菌组，特别是降低了阿克曼氏菌属、乳球菌属、普雷沃氏菌属、梭菌属和双歧杆菌属的丰度，同时升高了曲霉属和 Blumeria 属的丰度，从而加速了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的进展[65]。异常的光-暗周期或相位移动会破坏微生物组成（例如，增加扭链瘤胃球菌，减少约氏乳杆菌），损害屏障完整性，并增加对炎症和肠易激综合征（IBS）的易感性[66,67,68]。相反，间歇性光周期等干预措施可以通过调节微生物群来增强昼夜节律性和改善代谢健康[69]。此外，夜间暗光（dLAN）重塑了小鼠结肠微生物群，其与代谢功能障碍和体重增加相关，凸显了光污染在肥胖中的作用[70]。短光照周期改变了Per2表达和微生物多样性，影响SCFA产生和肠道炎症，特别是在Per2基因敲除小鼠中[71]。这些发现共同将昼夜节律光紊乱与代谢、炎症和胃肠疾病风险联系起来（图1和补充表2）。
2.1.3 限时进食和饮食干预
进食时间已成为连接昼夜节律与肠道微生物动态的关键授时因子。进食-禁食周期的破坏，例如在轮班工作或进餐时间不规律期间，会导致微生物失调和昼夜节律失调，从而增加对代谢和炎症性疾病易感性[72]。限时进食（TRF）和特定饮食成分是昼夜节限时进食和饮食干预是昼夜节律-微生物群-代谢轴的有效调节剂。TRF可恢复肝脏代谢节律，减轻菌群失调，并在小鼠模型中预防胆结石和结肠炎等疾病[73]。与肠道生物钟同步的限时喂养通过恢复节律性免疫细胞募集和微生物振荡，改善IL-10敲除小鼠的结肠炎，从而提高生存率并预防炎症性肠病（IBD）进展[74]。此外，它还能通过增强微生物振荡来减轻高脂饮食（HFD）诱导的肥胖和脂肪变性[75]。相比之下，日间限时喂养会破坏肝脏昼夜节律基因表达和胆汁酸谱，导致厚壁菌门增加和疣微菌门减少——这些变化与代谢紊乱密切相关[76]。相反，夜间限时喂养（NRF）同步肠道微生物群-血清素节律性，从而改善兔子的肠道健康[77]。
除喂养方案外，饮食生物活性物质也发挥类似的调节作用：在HFD喂养的小鼠中，燕麦纤维补充剂通过微生物群衍生的SCFA调节昼夜节律，上调肝脏时钟基因表达并改善脂质代谢[78]。绿茶多酚促进拟杆菌门富集，同时抑制厚壁菌门，从而缓解昼夜节律功能障碍[79]。乌龙茶多酚（OTP）逆转了持续黑暗引起的肠道微生物群组成和肝脏时钟基因表达的紊乱[80, 81]。同样，熟普洱茶（RPT）恢复了昼夜节律紊乱小鼠的微生物群平衡和胆汁酸代谢稳态[82]。总的来说，这些发现强调了饮食时间和生物活性营养素都是昼夜节律-微生物群-代谢轴的有效调节剂，为预防和治疗代谢及炎症性疾病提供了预防性和治疗性策略（图1和补充表3）。
2.1.4 肝脏-微生物群相互作用
肝脏昼夜节律钟和肠道微生物群参与持续的相互作用以协调宿主代谢[83]。通过SR9009药理学激活昼夜节律核受体REV-ERBα，可通过时间依赖性调节肠道微生物群来减轻饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎，具体表现为增加阿克曼氏菌属和减少脱硫弧菌科，同时增强肠道屏障完整性、改善肝脏炎症和胰岛素敏感性[84]。相反，HFD通过微生物群驱动PPARγ介导的肝脏昼夜节律重编程，这种效应可被抗生素给药消除[85]。昼夜节律紊乱通过改变小鼠肠道微生物群多样性（以厚壁菌门/拟杆菌门比率显著升高为标志）并伴随肝脏脂质代谢紊乱，加重非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），强调了昼夜节律性在代谢疾病发病机制中的关键作用[86]。抗生素清除革兰氏阳性菌会损害肝脏昼夜节律和代谢功能[87]。对乙酰氨基酚诱导的肝损伤表现出受微生物代谢物影响的昼夜节律变化，这种损伤可以通过抗生素诱导的肠道微生物群改变得到缓解[88]。肝脏Npas2的条件性敲除重塑了微生物群中的拟杆菌属并诱导了代谢应激[89]。总之，这些研究强调了肝-肠昼夜节律相互作用作为代谢性肝病治疗靶点的关键作用（图1和补充表4）。
2.1.5 免疫和疾病影响
光-暗周期的破坏在小鼠中诱导昼夜节律失调，扰乱了丘脑和肝脏的昼夜节律钟。这种失调反过来重塑了肠道微生物组组成，消耗了如粘液乳杆菌属和粪杆菌属等有益菌群，同时损害了代谢和免疫功能，促进了系统性炎症，并促进了代谢性疾病的发生[90]。此外，肠道昼夜节律钟的破坏通过致病性梭杆菌属和拟杆菌属的扩增以及肠道屏障的损害，加速了结直肠癌（CRC）的进展[91]。组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）通过转化生长因子-β（TGF-β）调节簇细胞生物发生和肠道免疫节律，这些过程由微生物群同步[92]。昼夜节律失调还通过减少微生物多样性和增加包括Alloprevotella和链球菌属在内的促炎菌群，加剧了葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎[93]。
相反，微生物群衍生的SCFA——丁酸盐——通过昼夜节律钟相关基因（如Rorα和Rev-erbα）诱导产生IL-10的B细胞，从而调节舍格伦综合征的免疫反应，减轻炎症并改善NOD/ShiLtJ小鼠的症状[94]。肠道微生物群还在协调肠道先天免疫的昼夜节律方面发挥关键作用。分节丝状菌（SFB）表现出节律性粘膜附着，这调节了与昼夜周期同步的抗菌蛋白表达，并增强了对肠道病原体（如沙门氏菌）的抵抗力[95]。昼夜进食周期调节小肠上皮细胞免疫反应、微生物组组成和肠道屏障功能[96]。由异常饮食时间或昼夜节律失调引起的昼夜节律破坏，可能加剧如克罗恩病等炎症性疾病[96]。
值得注意的是，靶向治疗干预可以利用这种昼夜节律-微生物群轴。燕窝（EBN）补充剂丰富了包括阿克曼氏菌属和乳杆菌属在内的有益菌群，通过昼夜节律调节改善葡萄糖和脂质代谢稳态[97]。褪黑素已被证明可以恢复由睡眠限制或HFD破坏的微生物群，增强微生物多样性并减少炎症[98, 99]。此外，miRNA-10a-5p维持甘油三酯和微生物群节律性，通过调节毛螺菌科丰度和丁酸盐产生来支持胰岛素敏感性[100]。这些发现强调了昼夜节律与肠道微生物群在维持免疫和代谢稳态中的复杂相互作用，为针对炎症和代谢性疾病的时间治疗策略提供了有希望的途径（图1和补充表5）。
2.1.6 宿主-微生物共调节
昼夜节律不仅支配宿主生理学，而且深刻塑造肠道微生物群的时间组织[101]。新出现的证据强调了一种双向相互作用，即宿主昼夜节律钟调节微生物组成和功能，而微生物衍生的信号则反过来调节昼夜节律同步化和外周时钟基因表达[72, 101]。肠道微生物群在组成和功能水平上都表现出显著的昼夜节律振荡，这些节律性波动延伸到微生物代谢物，包括短链脂肪酸和胆汁酸，它们作为关键介质同步宿主组织中的外周生物钟[102]。在稳态条件下，宿主昼夜节律行为对肠道微生物群施加的选择压力很小，然而，它们在介导抗生素暴露后肠道微生物群的恢复中至关重要[103]。肠道上皮Bmal1的缺失破坏了微生物昼夜节律性，特别是毛螺菌科和Odoribacteraceae科内的节律性，损害了免疫基因表达并破坏了胃肠免疫稳态，从而突显了肠道生物钟在维持微生物功能和粘膜免疫中不可或缺的作用[104]。Bmal1缺失消除了微生物群节律性，伴随着微生物群落组成的性别特异性改变[105]。除肠道外，瘤胃微生物群表现出褪黑素调节的昼夜节律，微调微生物发酵过程和宿主代谢稳态[106]。
在人类中，睡眠剥夺破坏了十二指肠人类防御素5（HD5）的分泌，扰乱了肠道微生物群组成，导致SCFA产生减少以及随后的代谢和免疫失调[107]。值得注意的是，萝卜硫素（SFN）补充剂改善了昼夜节律紊乱小鼠的微生物群失调和肝功能[108]。总的来说，这些观察结果强调了宿主和组织特异性昼夜节律钟的完整性对于维持微生物节律性、代谢平衡和免疫弹性是不可或缺的（图1和补充表6）。
2.2 昼夜节律调节对神经和精神系统的影响
2.2.1 睡眠和昼夜节律对肠-脑轴的调节
最近的研究进一步将昼夜节律-微生物群范式扩展到睡眠和神经精神疾病。昼夜节律紊乱诱导肠道微生物失调，进而通过神经活性代谢物、免疫信号和激素途径调节肠-脑轴，导致失眠和相关疾病[101, 109]。在小鼠模型中，72小时快速眼动睡眠剥夺（REM-SD）诱导生理应激和神经炎症，并伴有昼夜节律紊乱和肠道微生物失调[110]——这些表型反映了在人类前驱期帕金森病（PD）和REM睡眠行为障碍（RBD）中观察到的独特微生物特征。这些相似之处暗示了肠-脑轴改变在神经退行性变早期阶段的作用[111]。互补的人体研究进一步表明，通过模拟睡眠-觉醒周期紊乱诱导的昼夜节律失调，驱动了肠道微生物群落的功能重塑[112]。此外，睡眠相关的代谢重编程表现出脑区域特异性模式，涉及对神经发育至关重要的昼夜节律调节代谢物[113]。值得注意的是，光照成为微生物稳定性的关键环境调节因子，因为光周期异常通过昼夜节律夹带机制直接破坏微生物平衡[114]。这些发现共同强调了睡眠质量和昼夜节律完整性在塑造微生物-宿主代谢互作中的作用。个体时间类型进一步影响微生物组动态，这一因素可能为个性化治疗干预的发展提供信息[115]。光调节的昼夜节律、睡眠结构和肠道微生物生态之间的三方相互作用，从而强调了它们对神经健康和系统性稳态的综合影响（图2和补充表7）。
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图2 昼夜节律紊乱及其通过肠道微生物群对神经精神健康的影响。昼夜节律紊乱改变肠道微生物群，进而通过肠-脑轴影响神经精神健康。（1）睡眠和昼夜节律调节。昼夜节律紊乱（例如，急性睡眠剥夺、REM睡眠行为障碍和睡眠-觉醒周期转变）引发微生物变化（例如，厚壁菌门、拟杆菌属、乳杆菌属），从而损害肠道屏障功能，破坏代谢稳态，并损害大脑健康。这些扰动进一步导致系统性后果，包括增加心血管风险、代谢紊乱和神经退行性疾病。（2）微生物介导的机制。例如微生物消耗、轮班工作和活动性厌食症（ABA）等破坏性因素改变了肠道微生物群的组成（例如，乳杆菌属、双歧杆菌属），导致肠道屏障功能障碍、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调以及昼夜节律钟基因的异常表达。这些变化随后导致各种不利的健康结果，包括应激反应受损、肝损伤相关的脑功能障碍和厌食相关行为。（3）治疗干预。例如抗生素给药、聚苯乙烯纳米塑料暴露和手术干预等干预措施调节微生物平衡（例如，阿克曼氏菌属、拟杆菌属），并改善肠-脑轴功能。具体来说，这些干预措施增强肠道屏障完整性，调节昼夜节律稳态，并抑制神经炎症——最终改善认知功能，恢复代谢稳态，并减少炎症和神经退行性风险。
2.2.2 神经精神疾病中的微生物介导机制
肠道微生物群已成为连接昼夜节律和神经精神疾病的关键中介，其机制见解跨越多种病理背景。实验证据表明，微生物群在应激下驱动下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的昼夜节律失调，并通过神经炎症途径加剧肝缺血再灌注损伤（HIRI）后的认知缺陷[116]。值得注意的是，昼夜节律紊乱通过微生物群依赖性炎症级联反应加剧AD相关的神经退行性变——强调了肠道屏障稳定化在减轻认知衰退方面的治疗潜力[117]。此外，如活动性厌食症（ABA）等转化模型揭示了昼夜节律-微生物组-肠-脑轴的性别特异性失调，为营养不良诱导的昼夜节律破碎如何维持神经精神合并症提供了机制见解[118]。这些发现共同将微生物群定位为连接昼夜节律完整性与神经认知结果的动态界面，微生物-昼夜节律相互作用的破坏加剧了神经炎症、代谢失调和疾病进展，跨越多种神经和精神疾病（图2和补充表8）。
2.2.3 治疗干预
几种治疗和环境干预措施展示了药理学试剂、饮食成分和环境因素在调节微生物群-昼夜节律-神经精神轴方面的关键相互作用。药理学方法如铁皮石斛多糖（DOP）通过恢复微生物群组成和增强肠道屏障完整性来改善昼夜节律紊乱相关的认知障碍，突出了微生物群-肠-脑轴机制在神经保护中的作用[119]。相反，抗生素介导的微生物组耗竭破坏了大脑代谢周期，揭示了肠-脑相互作用作为代谢稳态和昼夜节律动态调节者的作用[120]。环境神经毒素如聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）诱导肠-脑轴介导的昼夜节律干扰和神经毒性，但这些效应可通过褪黑素和益生菌干预得到逆转[121]。饮食干预进一步加强了这一三方相互作用：多酚（包括乌龙茶衍生物）通过微生物群调节和神经炎症抑制来减轻昼夜节律紊乱诱导的认知能力下降[122]，而青钱柳黄酮（CPF）通过将肠道微生物群落与细胞时钟机制同步来恢复昼夜节律性[123]。绿茶多酚（GTP）同样增强微生物稳态并挽救与昼夜节律相关的代谢物，强化了饮食-微生物群同步作为一种治疗策略[124]。重要的是，将光周期昼夜节律回路与微生物信号整合到神经免疫-代谢网络中，强调了环境线索（如光周期和污染物暴露）如何系统性地塑造健康结果[32]。总的来说，这些发现将微生物群-昼夜节律相互作用定位为治疗创新的中心枢纽，其中药理学、营养学和环境干预通过轴靶向机制汇聚，以减轻神经精神失调（图2和补充表9）。
2.3 代谢过程中的昼夜节律调节
2.3.1 饮食干预
辣椒素通过恢复肠道微生物群的昼夜节律性，增强微生物振荡并调节葡萄糖代谢相关基因，改善HFFD喂养小鼠的代谢紊乱[125]。同样，燕麦β-葡聚糖（GLU）通过恢复昼夜节律钟基因（Bmal1, Clock, Cry1），恢复肠道微生物群振荡，并通过SCFA介导的G蛋白偶联受体激活促进GLP-1分泌，从而减轻HFD喂养小鼠的代谢综合征[126, 127]。鞣花酸通过调节肝脏昼夜节律信号（NPAS2上调）并重塑微生物群组成，减轻酒精相关肝损伤[128]。ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）减轻HFFD诱导的昼夜节律微生物群失调，恢复昼夜微生物波动和SCFA产生，从而改善脂质代谢[129]。相反，颠倒的进食模式（昼夜颠倒）通过减少肠道微生物多样性和富集炎症相关细菌，加剧HFD诱导的肥胖和血脂紊乱[130]。总的来说，这些发现强调了基于饮食和营养素的干预措施在恢复昼夜节律-微生物群对齐以对抗饮食诱导的代谢紊乱方面的治疗潜力（图3和补充表10）。
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图3 昼夜节律紊乱和微生物失衡的代谢后果。昼夜节律的改变可能破坏肠道微生物群的组成，从而通过多种机制影响代谢健康。关键途径和影响详述如下：（1）饮食干预。光-暗周期的转变、高脂饮食（HFD）和酒精相关疾病破坏微生物群落（例如，厚壁菌门、拟杆菌门、毛螺菌科），导致代谢过程如葡萄糖代谢、脂质代谢和胰岛素敏感性的改变。（2）代谢功能障碍。昼夜节律失调（例如，轮班工作、时差反应）和遗传时钟功能障碍扰乱肠道微生物节律性，引发胃肠道疾病，并导致代谢综合征、肥胖和胰岛素抵抗。（3）宿主代谢调节。昼夜节律紊乱改变微生物组成（例如，拟杆菌属、毛螺菌科），扰乱肠道微生物群-宿主相互作用，影响包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌、三甲胺（TMA）产生和脂质吸收等过程。这些紊乱导致代谢失调，包括肥胖、胰岛素抵抗和葡萄糖稳态失衡。（4）疾病特异性相互作用和临床意义。与疾病（例如，2型糖尿病、炎症性肠病）相关的昼夜节律紊乱改变微生物组成（例如，毛螺菌科、阿克曼氏菌属）和宿主代谢过程，加速疾病进展。（5）昼夜节律-微生物轴的治疗同步。限时进食（TRF）和HFD调整等干预措施重新对齐昼夜节律，调节微生物平衡，并调节代谢过程——最终改善与肥胖和胰岛素抵抗相关的结果。
2.3.2 昼夜节律紊乱和代谢功能障碍
慢性暴露于糖皮质激素——通常用于炎症和自身免疫性疾病——已被证明会破坏大鼠的内在昼夜节律性，产生深远后果，包括异常脂质积累、微生物群落结构的深刻改变以及随后的代谢失衡[131]。除药理学干预外，核心昼夜节律钟基因的遗传敲除或诱导昼夜节律失调的环境扰动同样促进小鼠体重增加和葡萄糖不耐受。机制上，这些表型与产生SCFA的细菌节律性紊乱有关，这些关键代谢物调节能量稳态和葡萄糖代谢[132]。转化到人群，夜班工作——一种普遍的环境昼夜节律干扰因素——诱导肠道微生物组成的变化，特征是拟杆菌门丰度降低和厚壁菌门水平升高，这种菌群失调谱与代谢紊乱（如肥胖、2型糖尿病）和胃肠病理学风险升高密切相关[133]。补充这些发现，人类睡眠剥夺会破坏胆汁酸（脂质消化和肠道微生物信号的关键介质）的昼夜节律振荡，进一步建立了环境应激源、昼夜节律失调和代谢失调之间的联系[134]。值得注意的是，昼夜节律紊乱的致病效应可通过粪便微生物群移植传播，强调了微生物群作为昼夜节律-代谢相互作用中心介质的作用[135]。总之，这些临床前和临床观察强调，环境损伤和生物钟机制的遗传缺陷都可以昼夜节律紊乱的致病效应可通过粪便微生物群移植传播，强调了微生物群作为昼夜节律-代谢相互作用中心介质的作用[135]。总之，这些临床前和临床观察强调，环境损伤和生物钟机制的遗传缺陷都可以重塑肠道微生物群落的时间动态，从而扰乱宿主代谢途径，并以可传播的方式增加对慢性代谢和胃肠疾病的易感性（图3和补充表11）。
2.3.3 微生物代谢物与宿主代谢调节
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）——一种增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放并调节饱腹感的关键肠促胰岛素激素——的昼夜节律分泌严格依赖于肠道微生物群，新出现的证据表明，昼夜节律紊乱同时损害葡萄糖代谢稳态并削弱胰岛素分泌能力[136]。肠道微生物群衍生的SCFAs，如丁酸盐，通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制来调节肠道上皮昼夜节律，使核心时钟基因（Bmal1， Per2）发生相移并影响宿主代谢和免疫[137]。将临床前观察转化到临床环境，对溃疡性结肠炎患者补充丁酸盐已被证明可以上调昼夜节律钟基因（Cry1， Cry2， Per1， Bmal1）的表达，减少炎症并改善睡眠质量[138]。
除肠道上皮外，微生物代谢物如SCFAs通过调节肠外组织中的昼夜节律钟基因表达发挥系统性作用，协调营养摄取、脂质代谢和能量稳态[139， 140]。微生物群进一步通过微生物群-NFIL3轴影响脂质代谢，该轴控制肠道上皮时钟基因的节律性，从而调节肠道脂质吸收和全身脂肪储存[141]。此外，机制研究还发现，抑制肠道微生物CutC酶可通过恢复对磷脂酰胆碱代谢的昼夜节律控制来改善葡萄糖耐量[142]。同样，微生物群通过调节肠道上皮中HDAC3的活性来调节宿主昼夜节律代谢节律，这直接影响核心时钟基因的表达[140]。
微生物群-树突状细胞（DC）-3组先天淋巴细胞（ILC3）轴——整合视黄酸和包括REV-ERBα和NFIL3在内的昼夜节律转录因子——促进脂肪储存，并且抑制RUNX1已被提议作为对抗由昼夜节律紊乱驱动的肥胖的潜在策略[143]。此外，微生物群的缺失会破坏性别特异性代谢节律，伴随性成熟和生长激素信号的改变[144]。总的来说，这些见解揭示了微生物代谢物和昼夜节律钟在调节宿主代谢、免疫和发育方面紧密交织，将微生物群-昼夜节律轴定位为健康和疾病的关键决定因素（图3和补充表12）。
2.3.4 疾病特异性相互作用和临床意义
2型糖尿病破坏了肠道微生物分类群的昼夜节律振荡——包括瘤胃球菌科和毛螺菌科——并损害了GLP-1敏感性，从而加剧了胰岛素抵抗[145]。在db/db小鼠（一种成熟的T2D模型）中，关键共生菌属如阿克曼氏菌属和双歧杆菌属的昼夜节律性丧失与组氨酸和三甲胺N-氧化物（TMAO）的水平改变相关，这些代谢物导致葡萄糖稳态受损[146]。母体HFD暴露诱导子代出现性别特异性的代谢和微生物群节律性紊乱，其中雄性特别易感[147]。尿石素A增强时钟基因（Bmal1， Per2）和紧密连接蛋白，从而减轻IBD[148]。此外，昼夜节律振荡调节糖尿病小鼠肝缺血再灌注损伤的严重程度，表明微生物群依赖的时间调节有助于糖尿病相关的肝损伤[149]。从临床角度来看，母乳喂养促进婴儿双歧杆菌的节律性发育，而补充了半乳糖寡糖（GOS）的配方奶则维持双歧杆菌丰度——两者都支持长期的代谢健康[150]。总的来说，这些发现强调，昼夜节律-微生物群相互作用不仅在整个生命周期中塑造代谢结果，而且具有预防和管理代谢及炎症性疾病的转化潜力（图3和补充表13）。
2.3.5 昼夜节律-微生物轴的治疗同步化
褪黑素在持续光照条件下同步肝肠脂质稳态，恢复核心时钟基因的表达并使肠道微生物群组成正常化，以减轻HFD诱导的肥胖[151]。同样，褪黑素能激动剂阿戈美拉汀通过增强SCFA产生并重新建立紊乱的昼夜节律性来改善代谢谱[152]。在人体研究中，TRF改善关键代谢标志物并增加微生物群多样性，特别是通过上调Sirtuin 1（SIRT1）来富集普雷沃氏菌科和拟杆菌科等菌群[153]。这些发现突显了昼夜节律对齐的干预措施（如褪黑素补充和TRF）在恢复代谢平衡和增强微生物群多样性方面的巨大潜力。此类策略为代谢紊乱的管理提供了新颖、可转化的方法（图3和补充表14）。
2.4 昼夜节律对剩余系统中肠道微生物群的协调
肠道微生物群不仅在维持消化健康方面发挥关键作用，而且还参与多个生理系统的双向相互作用，从而调节疾病发病机制和整体宿主健康[154]。昼夜节律性的破坏会诱发肠道微生物群组成和功能能力的深刻改变，这反过来又对胃肠道以外的全身过程产生广泛影响——包括癌症、心血管疾病、生殖、骨科疾病和皮肤健康（图4和补充表15）。这个新兴的研究领域强调了昼夜节律调节的肠道微生物组与其他生理过程之间的相互联系，强调了采取整体方法研究健康和疾病机制的必要性。
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图4 肠道微生物群对消化、神经和代谢领域之外系统的影响。肠道微生物群不仅在消化、神经和代谢健康中发挥关键作用，还对其他器官系统产生显著影响，包括心血管、呼吸、生殖、皮肤和肌肉骨骼系统。昼夜节律紊乱（例如由异常光照和饮食改变引起的紊乱）会引发微生物群落的变化，这反过来又导致这些肺外和肠外系统的微生物失衡。这些微生物扰动导致包括心血管疾病、免疫功能障碍和肌肉代谢受损在内的疾病的发展。具体来说，微生物组成的变化调节皮肤和呼吸道功能，从而影响免疫反应、炎症过程和各种生理途径的调节。总的来说，这些发现强调了昼夜节律调节肠道微生物群更广泛的系统性影响。
许多呼吸道疾病的恶化或复发可能源于昼夜节律紊乱[91]。Gu等人证明，休息活动周期的昼夜节律紊乱与慢性呼吸系统疾病的发病率增加有关[92]。此外，各种呼吸道过敏性疾病表现出昼夜节律波动，这与昼夜节律的调节密切相关[93]。尽管呼吸系统微生物群与昼夜节律之间的直接相互作用仍未得到充分探索，但新出现的证据表明，昼夜节律紊乱通过肠道微生物群失调增加了呼吸系统疾病的易感性。值得注意的是，TRF在肺癌模型中深刻调节肠道微生物组、代谢组及其昼夜节律性。具体来说，TRF促进有益菌群（如乳杆菌属、芽孢杆菌属、双歧杆菌属）的富集，重编程与免疫反应和炎症相关的代谢途径，并增强肿瘤抑制——从而为肺癌提供了一种有前景的非药理学干预策略[155]。
肥胖小鼠在致肥胖饮食（OBD）下的睡眠碎片化（SF）破坏了肠道微生物组，增加了厚壁菌门/拟杆菌门比率并引起炎症。这些改变损害了心肌梗死（MI）后的心脏修复并加剧了急性心力衰竭结局[156]。昼夜节律影响肠道微生物组成，其紊乱损害了MI后的心脏修复。相反，在清醒期（暗周期）进行TRF通过恢复有益肠道微生物菌群的功能能力来改善心力衰竭结局[157]。在盐敏感性大鼠中，血压（BP）和肠道微生物群的昼夜节律紧密同步。高盐摄入同时破坏了微生物群落结构和BP节律性，对肾功能产生下游有害影响——强调了将靶向昼夜肠道微生物群波动作为管理高血压策略的潜力[158]。此外，高盐饮食诱导的高血压破坏了肠道微生物组，导致肾脏和结肠炎症，但骨化三醇补充剂通过调节微生物组成来恢复肠道屏障功能并减轻高血压相关损伤[159]。这些发现突出了昼夜节律、肠道微生物群和心血管系统之间复杂的相互作用，表明靶向微生物节律性可能产生新的治疗方法来管理高血压、增强心脏修复和减轻炎症。
长期暴露于持续黑暗的大鼠模拟了昼夜节律失常，加剧了与多囊卵巢综合征（PCOS）相关的血脂异常。然而，补充罗伊氏粘液乳杆菌通过调节微生物群-代谢组，减少梭菌属和Ruminococcaceae UCG-010，并调节肝脏中的GALR1-NR1D1-SREBP1途径，改善了这些PCOS相关症状[160]。相反，对Sprague-Dawley大鼠的持续光照诱导了PCOS样的生殖和代谢扰动，包括Parasutterella丰度增加和葡萄糖代谢受损。这种昼夜节律紊乱也引发了肠道微生物组成的显著变化，其特征是棒状杆菌属、臭味杆菌属和不动杆菌属水平降低，这些变化与激素和代谢紊乱密切相关[161]。肠道微生物代谢物，特别是由生孢梭菌产生的3-(4-羟基苯基)丙酸（4-OH-PPA）和3-苯基丙酸（PPA），通过影响时钟基因Per2和Bmal1的振荡，调节小鼠成纤维细胞的昼夜节律，影响节律的幅度和相位，从而将肠道微生物群与昼夜节律基因表达调控联系起来[162]。此外，暴露于持续光照的小鼠昼夜节律紊乱通过胆汁酸代谢和维生素D轴的失调损害了卵母细胞质量和胚胎发育。耗竭如石胆酸（LCA）等胆汁酸会减少肠道维生素D的吸收——这是维持卵母细胞质量的关键过程——而补充褪黑素或维生素D3可恢复这些参数并改善生殖结果[163]。总的来说，这些发现强调了肠道微生物群和昼夜节律同步化在调节生殖健康中的关键作用。它们进一步突显了针对微生物群和基于昼夜节律的干预措施在减轻与PCOS和不孕症等相关的生殖和代谢功能障碍方面的潜力。
丁酸盐补充剂通过调节肠道微生物组，特别是增加厚壁菌门，同时激活肌肉生物钟并通过增强组蛋白乙酰化促进脂肪酸氧化，从而减轻饮食诱导肥胖的体重增加，有助于产生抗肥胖效应[164]。在胶原诱导的关节炎小鼠中，肠道微生物群昼夜节律发生改变，肠道屏障完整性被破坏；值得注意的是，结肠中的节律性基因表达和微生物代谢物（包括色氨酸衍生物）失去了振荡模式，突显了炎症性疾病对昼夜节律肠道功能的深远影响[165]。饮食时间通过肠道微生物群振荡影响类风湿关节炎（RA）炎症节律。狄氏副拟杆菌响应营养信号释放大豆苷元，该物质调节SIRT5-NF-κB信号轴以减轻RA炎症[166]。小鼠昼夜节律节律功能障碍通过增加肺中髓系来源的抑制细胞（MDSC）的积累来促进结直肠癌转移，这一过程由肠道微生物群及其代谢物牛磺胆酸（TCA）促进，后者增强了MDSCs的糖酵解代谢[167]。总之，这些发现强调了昼夜节律和肠道微生物群在调节代谢和肌肉功能中的关键作用，表明针对这些相互连接的途径可能为管理肥胖、减轻炎症状况和阻碍癌症进展提供新的策略。
睡眠限制破坏了小鼠的皮肤屏障功能和肠道微生物群的昼夜节律，引发氧化应激、皮肤炎症和皮肤生物钟的昼夜节律失调。然而，褪黑素补充剂恢复了皮肤生物钟，改善了屏障功能，并增强了肠道微生物群的昼夜节律，特别是拟杆菌属和丙酸的产生。丙酸通过GPR43信号通路发挥作用以改善皮肤健康，突显了褪黑素通过肠道微生物群介导的途径来对抗睡眠剥夺对皮肤的影响[168]。
- 昼夜节律对生理和疾病中胃肠道外微生物群的调节
关于昼夜节律与微生物群关系的研究主要集中在肠道微生物组上，而对居住在其他身体部位的微生物群落的关注相对较少。然而，最近的调查已开始揭示昼夜节律对口腔、膀胱和皮肤等不同器官中微生物群的重大影响（图5和补充表16）。
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图5 健康和疾病中的胃肠外微生物群与昼夜节律调节。昼夜节律在调节跨不同胃肠外系统（包括皮肤、口腔和膀胱）的微生物群方面发挥关键作用。对这些节律的破坏——例如深夜进食或光照改变——会诱导这些身体部位的微生物失调。在口腔中，这种破坏促进了与牙周病相关的炎症途径。在皮肤中，昼夜节律失调会增加氧化应激并损害屏障功能，导致皮肤老化和皮肤病。在膀胱中，昼夜节律失调会引发微生物多样性的变化，增加感染和膀胱癌等疾病的风险。总的来说，这些发现强调了昼夜节律对跨多个器官系统的微生物群的系统性影响。
这些研究强调了昼夜节律调节在调节微生物种群及其相关功能中的关键作用，不仅影响局部生理过程，还影响更广泛的健康结果。虽然调查非肠道微生物群与昼夜节律之间相互作用的研究仍然相对有限，但这些新发现已经为昼夜节律紊乱如何改变微生物多样性和功能提供了宝贵的见解——这些扰动可能有助于各种健康状况的发病机制。这一不断增长的研究领域证明了理解超越肠道微生物群的昼夜节律调节的重要性，预示着对健康和疾病更广泛的影响。
口腔，作为人体微生物组的重要组成部分，拥有一个由共生、互利和潜在致病微生物组成的复杂微生物生态系统，它们形成生物膜以维持口腔稳定性、促进健康并预防疾病[169]。越来越多的证据表明，口腔微生物群表现出由宿主内部生物钟控制的内在昼夜节律。当受到轮班工作或时差反应等因素干扰时，这些节律会改变口腔微生物群落结构，并扰乱与硫代谢、过氧化物酶体功能和脂肪酸代谢相关的功能途径[170]。值得注意的是，一项人类研究揭示，唾液微生物组表现出独特的昼夜节律性，关键菌属包括链球菌属和普雷沃氏菌属显示出显著的昼夜节律振荡。这些波动由宿主生理变化塑造：早上的微生物谱富含代谢功能，而晚上的群落优先考虑环境响应途径——突显了昼夜节律在调节口腔微生物动态中的关键作用[171]。由强制去同步化方案诱导的昼夜节律失调显著改变了口腔微生物群，影响微生物种群结构以及与代谢和免疫相关的功能途径，导致促炎菌属如梭杆菌属和卟啉单胞菌属增加，这些菌属与牙周病和其他炎症状况密切相关[170]。补充这些发现，一项随机交叉试验表明，食物摄入的时间调节人类唾液微生物群的昼夜节律。晚进食倒置了每日微生物多样性模式并增加了促炎细菌菌群，这可能对系统代谢产生不利影响，从而建立了饮食时间与代谢疾病风险之间的联系[172]。这些发现强调了昼夜节律在维持口腔微生物组平衡中的重要性，表明这些节律的破坏会显著影响口腔健康并促进炎症性疾病的发展或进展。
传统观点长期认为，除尿道口外，在缺乏尿路感染的情况下，泌尿道是无菌的。然而，不断发展的研究挑战了这一范式，证实了下泌尿道中微生物的存在，并确立了其与宿主健康状况的显著关联[27]。此外，新出现的证据表明，膀胱微生物群在功能上与昼夜节律有关。一项关键研究表明，微生物群影响小鼠膀胱的转录组和重量，而在无菌（GF）小鼠中缺乏微生物群导致昼夜节律基因（如Per1， Per2）、免疫相关基因和细胞外基质（ECM）成分的变化，与饲养在正常微生物群（SPF）条件下的小鼠相比，膀胱重量和尺寸显著减少（高达25%），提示膀胱微生物群在通过昼夜节律相关途径调节膀胱生理学中的关键作用[173]。
在健康女性中，持续的晚睡时间显著损害关键的皮肤生理特性，包括水合作用、弹性和屏障功能，同时增加经表皮水分流失（TEWL）和皮脂含量，并降低皮肤微生物组多样性，伴随假单胞菌属丰度的显著变化以及链球菌属、寡养单胞菌属、不动杆菌属、嗜血杆菌属和奈瑟菌属的减少，这些与皮肤健康退化相关[174]。睡眠不足通过破坏昼夜节律、损害皮肤水合作用、增加氧化应激和损害屏障功能，对皮肤再生和夜间皮肤病治疗的效果产生负面影响，这影响药物吸收、皮肤修复，并导致睡眠障碍引起的皮肤微生物组炎症和失调。总之，这些扰动最终削弱了皮肤病干预的效果[175]。这些发现强调了昼夜节律与皮肤健康之间的关键联系，表明睡眠模式和微生物节律性的紊乱会损害皮肤功能，阻碍组织再生，并降低皮肤病治疗的效果。
- 总结与展望
本综述深入分析了昼夜节律与微生物之间复杂的相互作用，重点关注定植于肠道、口腔、呼吸道和泌尿道等微生物群的昼夜节律振荡模式，及其对宿主生理学和疾病发病机制的多方面影响。它强调了昼夜节律调节的关键作用：微生物群的组成和功能活动由宿主的生物钟严格编排，昼夜节律失调可能引发多种疾病的发作和进展，包括肥胖、糖尿病和心血管疾病。需要指出的是，尽管肠道微生物群落表现出强烈的昼夜节律振荡，但这些节律是否满足内源性、自我维持的昼夜节律的严格定义仍有待充分确定，因为大多数研究是在宿主和环境驱动的条件下评估微生物节律性。未来的研究应进一步阐明昼夜节律如何塑造不同身体生态位中独特微生物群落的组成和4. 总结与展望
本综述深入分析了昼夜节律与微生物之间复杂的相互作用，重点关注定植于肠道、口腔、呼吸道和泌尿道等微生物群的昼夜节律振荡模式，及其对宿主生理学和疾病发病机制的多方面影响。它强调了昼夜节律调节的关键作用：微生物群的组成和功能活动由宿主的生物钟严格编排，昼夜节律失调可能引发多种疾病的发作和进展，包括肥胖、糖尿病和心血管疾病。需要指出的是，尽管肠道微生物群落表现出强烈的昼夜节律振荡，但这些节律是否满足内源性、自我维持的昼夜节律的严格定义仍有待充分确定，因为大多数研究是在宿主和环境驱动的条件下评估微生物节律性。未来的研究应进一步阐明昼夜节律如何塑造不同身体生态位中独特微生物群落的组成和功能动态，同时揭示这种双向相互作用调节宿主健康和疾病易感性的机制基础。
当前文献的一个主要局限是缺乏将紊乱的昼夜肠道微生物组节律性与疾病发展直接联系起来的因果证据。虽然大量研究报告了昼夜节律紊乱——源于轮班工作、现代生活方式或宿主时钟功能障碍——与代谢、免疫和神经退行性疾病中微生物失调之间的关联，但大多数这些发现在本质上仍然是相关性的。
为了建立因果关系，迫切需要进行功能性研究，例如使用时间解析或节律性不同的供体微生物群进行粪便微生物群移植实验。这种方法将允许直接测试改变的微生物节律性是否足以驱动疾病表型或调节疾病严重程度。解决这一空白对于推进我们对昼夜节律-微生物群相互作用的机制理解至关重要。特别是，未来的研究应阐明中央视交叉上核时钟与组织特异性外周时钟在调节微生物节律性方面的相对优势，因为这种层级可能是情境依赖性的。此外，新出现的证据表明，微生物代谢物在某些条件下可能反馈调节外周时钟功能，突出了宿主-微生物群时间相互作用的双向复杂性。这些机制见解将为基于时间生物学的微生物群靶向疗法的理性发展提供信息——这种方法可能对代谢和炎症性疾病特别有希望，因为在这些疾病中，临床上可行的干预措施如限时进食和褪黑素已经可用。总的来说，这些考虑因素强调，未来的时间微生物组研究不仅应旨在建立因果关系，还应考虑个体差异——包括时间类型、性别特异性差异和时钟基因的遗传变异——这些可能塑造微生物节律性并决定治疗反应性。这些见解对于推进个性化时间微生物组干预措施至关重要。
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