研究人员确定了一种天然存在的脂质分子芥酸酰胺(erucamide)是视网膜对损伤保护反应的重要协调者。研究表明，随着感光细胞退化，内源性芥酸酰胺水平急剧下降，但恢复该分子可稳定视网膜神经血管单元。芥酸酰胺并非直接作用于感光细胞，而是与CD11b⁺髓系免疫细胞上的TMEM19蛋白结合。这种相互作用激活细胞释放局部信号，保护血管和周围神经结构。通过工程化多孔硅纳米粒子递送以克服其天然疏水性，芥酸酰胺在临床前模型中成功减缓了组织退化，揭示了一条针对进行性致盲疾病的强大新治疗途径。
关键事实
- 内源性信号下降：芥酸酰胺是一种天然存在的脂肪酸酰胺，其水平在进行性视网膜疾病中随着感光细胞死亡而急剧下降。
- 环境靶向转变：芥酸酰胺疗法不直接拯救垂死的感光细胞，而是通过优化周围神经血管环境的结构和免疫健康来间接发挥作用。
- TMEM19受体机制：新发现的结合蛋白TMEM19的基因或结构减少完全阻止了芥酸酰胺的保护功效，确认其为主要分子通道。
- 纳米粒子递送突破：由于芥酸酰胺具有疏水性且在水性介质中容易结块，研究团队利用多孔硅纳米粒子实现了眼部稳定、均匀分布。
- 广泛治疗范围：这种方法针对基础组织退化机制，为糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性等多种致盲性疾病提供了潜在临床干预。
来源：斯克里普斯研究所
许多导致视力丧失的疾病都有一个共同特征：视网膜（眼球后部的感光组织）逐渐退化。尽管科学家了解随着这种损伤进展会发生的一些结构变化，但对于塑造视网膜如何应对疾病的分子信号，了解较少。
现在，斯克里普斯研究所的一个团队与加州大学圣地亚哥分校和Lowy医学研究所合作，发现了一种名为芥酸酰胺的天然分子在视网膜细胞通讯中发挥作用。
他们于2026年6月19日发表在《自然神经科学》上的研究发现，当称为感光细胞的感光细胞开始死亡时，芥酸酰胺水平下降，但恢复该分子会激活支持视网膜稳定性的细胞反应。
这些发现表明，芥酸酰胺可能是视网膜自然保护反应的一部分，并可能提供一种新的方法来减缓导致视力丧失的疾病进展。
"视网膜并非简单退化；事实上，它会主动应对损伤，"高级作者、斯克里普斯研究所教授Martin Friedlander说。"我们的工作确定芥酸酰胺是一种有助于协调该反应的信号分子。"
视网膜依赖于神经元、胶质细胞、血管和免疫细胞之间的持续通讯。这个系统，即神经血管单元，保持视觉组织功能。但在与视力丧失相关的疾病中，如糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性，这种紧密协调减弱。感光细胞开始死亡，视力逐渐下降。
Friedlander团队的工作建立在早期观察基础上：移植的干细胞衍生视网膜细胞可以在细胞消失后很长时间内减缓退化，表明它们释放了比自身存活更持久的保护信号。这一见解促使团队寻找负责的特定分子。
尽管长期以来人们认识到称为脂质的类脂肪化合物可以在体内充当信号分子，但许多这些化合物在视网膜疾病的背景下尚未得到仔细研究。为了寻找被忽视的参与者，科学家使用了基于质谱的代谢组学：一种同时测量组织中许多小分子的技术。研究团队将这种方法应用于几个成熟的视网膜退化临床前模型，寻找随着疾病进展而变化的分子。
在检测到的许多分子中，芥酸酰胺脱颖而出。随着感光细胞开始退化，其水平急剧下降，表明这种下降可能并非偶然。
"那对我们来说是一个关键时刻，"共同作者、斯克里普斯研究所化学Richard和Alice Cramer教授Dale Boger回忆道。"这引发了芥酸酰胺可能影响组织如何反应，而不仅仅是作为疾病后果而变化的可能性。"
然后，研究团队开始确定恢复芥酸酰胺是否会影响视网膜退化过程。使用多孔硅纳米粒子——设计用于以受控方式释放分子的微型工程递送载体——科学家将芥酸酰胺重新引入眼部。由于芥酸酰胺具有疏水性（意味着它在水中不易溶解）并且在注射时可能形成团块，纳米粒子帮助保持分子稳定和均匀分布。
芥酸酰胺并非直接作用于感光细胞，而是激活了视网膜中称为CD11b⁺髓系细胞的一组免疫细胞，这些细胞对损伤做出反应并在全身支持组织健康。研究团队还确定了一种芥酸酰胺结合的蛋白质TMEM19；降低TMEM19水平阻止了这些髓系细胞的激活并阻断了芥酸酰胺的保护作用。
一旦被刺激，髓系细胞释放与神经血管稳定相关的信号，支持神经细胞和滋养它们的血管。虽然效果并非逆转视网膜损伤，但它通过保持剩余组织的结构和功能减缓了退化的某些方面。
"芥酸酰胺似乎通过与周围环境互动来发挥作用，而不是直接针对感光细胞本身，"第一作者、斯克里普斯研究所的工作人员科学家Guoqin Wei解释道，他七年前作为Friedlander实验室的博士后研究助理开始从事这个项目。"这种视角的转变对未来治疗退行性视网膜疾病可能很重要。"
尽管团队的发现提供了芥酸酰胺效应在分子水平上如何发生的见解，但仍需额外研究来澄清完整途径。未来的工作将集中于各种视网膜疾病中芥酸酰胺信号传导，以及靶向这一途径是否能随时间提供有意义的益处。
而且，由于芥酸酰胺的疏水性构成了配方挑战——因为大多数眼部药物都是水基的——科学家们旨在改进如何将该分子作为疗法递送。他们还计划测试芥酸酰胺的修饰版本，看看它们是否产生更强或更稳定的效果，同时调查相关脂质分子是否可能比芥酸酰胺更有效地激活保护反应。
尽管如此，这些发现强调了一个更广泛的概念：身体中已经存在的某些分子可能被利用来支持处于压力下的组织。早期结果指向一种通过加强组织自身对损伤反应来减缓视网膜退化的潜在策略。
"目标是强化已经存在的信号，"Friedlander指出。"如果我们能学会如何仔细调节这种反应，它可能会为治疗选择仍然有限的视网膜疾病进展提供一条新路径。"
资金：这项工作得到了Lowy医学研究所、国家眼科研究所（资助号R01EY11254和5R24EY017540）、加州再生医学研究所（资助号TR1-01219）、国家科学基金会通过加州大学圣地亚哥分校材料研究中心（资助号DMR-2011924）、美国国立卫生研究院（资助号2R01AI132413、R35 GM130385、U01 CA235493和U01 CA305256）、国家药物滥用研究所（资助号DA015648）、加州大学圣地亚哥分校圣地亚哥纳米技术基础设施（国家纳米技术协调基础设施的成员，由国家科学基金会资助ECCS-2025752）以及加拿大自然科学与工程研究委员会博士后奖学金项目的资助（资助号NSERC PGS-D）。
关键问题解答
问：研究团队如何从数千种其他有机分子中分离出芥酸酰胺？
答：突破依赖于基于质谱的代谢组学，这是一种高级分析技术，可同时在活体组织内绘制数百种小脂质和代谢分子。通过在延长的时间内跟踪几个不同的视网膜退化临床前模型，研究人员分离出芥酸酰胺，因为其浓度曲线在感光细胞死亡开始时急剧下降，表明它积极参与了疾病时间线。
问：为什么芥酸酰胺需要工程纳米粒子才能作为有效的治疗手段？
答：芥酸酰胺具有高度疏水性，意味着它在水中不易溶解。因为眼睛内部环境和标准眼科药物主要是水基的，注射原始芥酸酰胺会导致分子聚集形成不稳定、无效的聚集体。将脂质包裹在多孔硅纳米粒子内使化合物保持完美稳定，防止聚集并允许在受损视网膜层上缓慢、受控和均匀释放。
问：为什么靶向CD11b⁺髓系细胞优于直接关注神经细胞的传统方法？
答：传统疗法试图直接保护垂死的感光细胞，一旦周围支持系统崩溃，这变得极其困难。芥酸酰胺通过靶向CD11b⁺髓系免疫细胞转变了视角。一旦通过TMEM19蛋白质激活，这些辅助细胞自然修复并稳定整个神经血管单元，即为视网膜提供养分的血管和辅助细胞的精细网络。通过首先恢复环境，剩余的视觉细胞获得了生存所需的基线结构支持。
编辑备注：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 完整审阅了期刊论文。
- 我们的工作人员添加了额外背景。
关于这项视觉神经科学研究新闻：
作者：新闻办公室
来源：斯克里普斯研究所
联系人：新闻办公室 – 斯克里普斯研究所
图片：图片由神经科学新闻提供
原始研究：开放获取。
"A fatty acid amide activates myeloid cells and improves neurovascular outcomes in retinal degeneration" 由 Guoqin Wei, Shreyosree Chatterjee, Qinglin Yang, Sanahan Vijayakumar, Daisuke Ogasawara, Sarah Giles, Katie Biscocho, Peter Westenskow, Junhua Wang, Ruhan Fan, Helena Pham, Edith Aguilar, Jacob Robinson, Ayumi Usui-Ouchi, Roberto Bonelli, Kevin Eade, Gary Siuzdak, Benjamin Cravatt, Michael J. Sailor, Dale Boger & Martin Friedlander. 《自然神经科学》
DOI:10.1038/s41593-026-02341-w
摘要
神经血管胶质交叉对话是许多中枢神经系统神经退行性疾病（包括视网膜疾病）的核心组成部分，但尚未得到充分理解。初级脂肪酸酰胺已被确定为调节血管和神经组织之间的这种交叉对话，但具体的分子和机制仍未解决。
在这里，我们通过无偏高分辨率代谢组学筛选显示，芥酸酰胺（一种22:1单不饱和omega-9脂肪酸酰胺）在小鼠光感受器退化期间高度失调。使用有机硅烷修饰的多孔硅纳米粒子体内递送芥酸酰胺，激活了视网膜髓系细胞，导致促血管生成和神经营养细胞因子上调，从而限制了血管和神经退化。
我们确定TMEM19是芥酸酰胺的结合蛋白，对髓系细胞激活和随后的神经保护至关重要。
这些发现揭示了一条先前未知的初级脂肪酸酰胺途径，该途径调节视网膜退行性疾病期间的神经免疫相互作用。我们提议将芥酸酰胺及其类似物作为候选治疗药物。
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