人工智能正在发明对抗帕金森病、抗生素耐药超级细菌以及许多罕见疾病的新药——这是许多科学家从未梦想过的进展。
大约半个世纪以来，人类在与细菌的战争中一直缓慢失利。我们在这场战斗中最强大的武器——抗生素，随着耐药性的扩散而日益失效。每年约有110万人死于那些直到最近还很容易治疗的感染。除非采取紧急行动，否则死亡人数预计将在2050年之前上升到超过800万。
研发新抗生素是一个极其缓慢且昂贵的过程。2017年至2022年间，仅有12种新抗生素获批使用，其中大多数与细菌已产生耐药性的现有药物类型相似。由于制药公司缺乏兴趣且资金不足，该领域长期被忽视。
但现在研究人员正在寻求弥补这一差距——一些人押注于人工智能来帮助他们实现目标。
“我们可以在几天甚至几小时内，查看庞大的化合物库，鉴别出那些具有抗菌活性的分子。”美国剑桥麻省理工学院医学工程与科学教授詹姆斯·柯林斯说。借助人工智能，柯林斯及其团队已经发现了两种新化合物，它们可能成为对抗高度耐药性感染——淋病和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的关键武器。
这只是一个例子，展示了人工智能如何开启药物发现的新时代——为当代一些最棘手的医学问题带来希望。科学家们现在将人工智能指向那些没有已知治愈方法的疾病，如帕金森病，以及数千种罕见疾病，以期取得新突破。
柯林斯和他的团队训练了一个生成式人工智能模型，使其能够识别已知抗生素的化学结构。这使得算法能够学会杀死细菌需要什么条件。然后，研究人员利用该人工智能筛查了超过4500万种不同的化学结构，评估它们针对淋病奈瑟菌（导致淋病的细菌）和金黄色葡萄球菌（MRSA的重要感染源）的能力。
这两种细菌都具有高度耐药性——以淋病为例，它几乎能逃避所有用于治疗的药物。现在，可供使用的最後手段抗生素数量正在减少。
柯林斯的方法利用人工智能创造全新的化合物来靶向这些细菌。在一种方法中，他选择了一个分子作为起点，并利用组合生成式人工智能技术对其进行扩展，“添加化学键、原子、子结构”。在每个关键阶段，他训练的人工智能模型都会对化合物进行评分：“这看起来像抗生素吗？它是否更接近潜在的抗生素？”另一种方法则放弃了起始化合物，让人工智能从一开始就自由发挥。
柯林斯和他的同事用这种方式设计了3600万种可能对细菌有效的化合物。该团队选择了24种在实验室中合成。其中七种显示出一定的抗菌活性，两种对耐药菌株的两种细菌都高度有效。
重要的是，这些化合物似乎以不同于现有抗生素的方式靶向细菌，这让人期待它们可能形成一类能够克服耐药菌防御机制的新型药物。这两种候选药物目前正在进一步测试中。
柯林斯及其实验室之前已经使用人工智能发现了其他强效的新型抗生素化合物，这些化合物能杀死多种耐药细菌，包括艰难梭菌（一种常见的肠道感染）和结核分枝杆菌（导致结核病）。
然而，对于某些疾病，研究人员没有现成药物可供借鉴来寻找新疗法。相反，他们需要从对疾病本身的了解入手。但在某些情况下，即便是这点信息也少得可怜。
帕金森病的进展
帕金森病于1817年首次被确认，但两个多世纪过去了，仍然没有能够延缓疾病进展的治疗方法。全球有超过1000万帕金森病患者，在人口老龄化的国家，患病率正在上升。英国约有每37人中就有1人会在某个阶段被诊断出帕金森病。在美国，目前有多达100万人患有此病。
长期以来治疗帕金森病的努力充满了失败。部分原因是我们仍然不知道疾病的起因。
“关于疾病的起源有无休止的争论，”英国剑桥大学分子生物物理学教授兼错误折叠疾病中心联合主任米歇尔·文德鲁斯科洛说。“如果你去参加帕金森病会议，你会听到几十种不同的假说，而且都在被积极研究。”
这使得靶向药物来预防疾病变得极其困难。
“大量的临床试验研究了不同的假说，但迄今为止都不成功，”文德鲁斯科洛说。“人们真的搞不清楚应该靶向什么目标。即使你知道目标，通常也很难去攻击它。”
但在2024年，文德鲁斯科洛和他的同事发表了一项研究，他们使用机器学习（一种人工智能形式）来搜索潜在的候选药物，这些药物能够靶向帕金森病患者大脑中错误折叠的蛋白质团块。这些蛋白质聚集体被称为路易小体，被认为在帕金森病患者神经退行性变的初期阶段发挥作用，最终导致震颤、动作迟缓和肌肉僵硬等症状。
目前，帕金森病最有效的治疗方法是左旋多巴，一种有助于改善疾病症状的药物，但也可能引起不自主运动等副作用。
文德鲁斯科洛专注于阻止疾病本身的进展。他和团队从一组已经被认为可能对路易小体有效的化合物开始。他将这些化合物输入一个机器学习程序，该程序从它们的化学结构外推出可能也有效的新化合物。
为了治疗像帕金森病这样的神经退行性疾病，药物需要足够小，以便能够穿过血脑屏障。但即使科学家将药物搜索限制在小分子范围内，“你仍然有巨大的选择空间，”文德鲁斯科洛说。“可能的小分子数量远远超过宇宙中的原子数量。”
人工智能的力量在于它能够非常快速地缩小搜索范围。
“我们可以分析这些数据，并以几年前无法想象的规模对候选分子如何与靶点结合做出非常准确的预测，”文德鲁斯科洛说。使用更传统的方法，科学家可以在六个月内筛选大约100万个分子，耗资数百万英镑。“而现在，你可以在几天内完成同样的工作，但筛选数十亿个分子，成本只需几千英镑。”
然后，文德鲁斯科洛的人工智能建议的化合物在实验室中进行了测试。“我们测量了哪些候选分子真正结合了（路易小体），并将这些信息反馈回机器学习程序，这样它就可以从自己的错误中学习。”
他们最终比传统方法更快、更有效地确定了五种有前途的新型化合物。文德鲁斯科洛说，人工智能识别的化合物也远比使用传统药物开发方法发现的化合物新颖得多。它们目前正在进一步测试中，以评估是否有一天可以作为帕金森病患者的治疗药物。
文德鲁斯科洛希望有一天人工智能能在帕金森病发病之前就阻止它。他现在正在利用这项技术寻找能够结合成路易小体的单个蛋白质（在其正常状态下）的小分子。
“如果我们能够通过结合来稳定这种形式的蛋白质，我们就已经预防了帕金森病——这比治愈它更好。”
旧药新用
治疗疾病并不总是意味着新药。美国宾夕法尼亚大学医学副教授大卫·法根鲍姆用医生永远不会给他开的现有药物救了自己的命。25岁时，他还在医学院，被诊断出一种罕见的卡斯尔曼病亚型，这种病引发了免疫系统反应，导致他的肝脏、肾脏和骨髓功能衰竭。他对任何可用的治疗方法都没有反应，医生们表示束手无策。
经过数周在自己血液上运行测试、查阅医学文献并把自己当作人类实验品，他最终发现了一种潜在的救星：一种不起眼的药物西罗莫司。它通常用于肾移植受者，以防止对新器官的排斥。令他的医生们惊讶的是，他用这种药物击退了卡斯尔曼病。现在，这种病已经缓解了十多年。
他的经历让他看到了数千种已经通过上市所需严格安全测试的药物中存在的潜力。通过将这些药物重新用于其他疾病，患者获得了原本无法获得的治疗。
2022年，法根鲍姆成立了一个名为“Every Cure”的非营利组织，利用机器学习将数千种药物与数千种疾病进行比较。最有希望的药物在实验室进行测试，或发送给愿意尝试的医生。
但尽管法根鲍姆是以这种方式利用人工智能的最著名科学家，其他人已经在取得突破。在哈佛医学院，一个人工智能模型发现了近8000种已获批药物，有可能被重新用于治疗17000种不同疾病。
而人工智能在寻找罕见病治疗方法方面尤为有用，这些疾病往往被制药公司忽视，因为潜在患者太少，缺乏经济激励。
重新利用现有药物提供了另一个机会。近年来，人工智能已经确定了将现有治疗药物重新用于某些疾病的潜力，包括罕见的染色体疾病皮特-霍普金斯综合征、罕见的炎症性疾病结节病以及一种影响幼儿的罕见肾癌——威尔姆斯瘤。
加拿大魁北克省蒙特利尔麦吉尔大学的研究人员最近使用人工智能重新利用药物治疗特发性肺纤维化（IPF），这是一种罕见的进行性肺部疾病，以肺组织瘢痕化和增厚为特征。他们的方法包括用人工智能模型模拟疾病进展。
“大多数复杂疾病都是由异常细胞状态变化驱动的，”研究人员之一、麦吉尔大学医学系助理教授丁骏说。“如果我们能弄清楚细胞是如何从健康变为异常的，也许我们可以逆转它，或者减缓它。”
首先，研究人员从健康参与者和不同疾病阶段患者身上提取肺细胞，使用高分辨率DNA测序生成大量数据。这让他们看到了细胞在疾病过程中的变化。然后，他们构建了一个生成式人工智能模型来模拟这个过程，随着疾病进展绘制各种细胞状态和群体的转变。同时，它还会突出显示可用于诊断疾病的任何生物标志物和潜在的治疗靶点。
“我们称之为虚拟疾病系统，”丁骏说。传统上，药物在动物或分离的人类细胞上进行测试。他们希望用人工智能应用相同的范式——本质上是在虚拟细胞上模拟IPF的影响。“研究人员然后可以测试在模型上应用不同药物的影响，而无需太多成本。”
在麦吉尔的研究中，人工智能为IPF提出了八种候选治疗方案。一个很有希望的候选药物是通常用于治疗高血压的药物，提供了一种低成本且已被证明安全的选项。
丁骏说，他和同事们开发的人工智能也可以用于其他疾病，包括癌症和肺部疾病。他的团队正在继续改进模型，并将其多样化到不同的疾病中。
IPF最近因人工智能而取得了另一项突破。人工智能药物发现公司Insilico Medicine生产了一种名为Rentosertib的候选药物。在二期临床试验中，它已显示出对抗IPF的潜力。该公司使用人工智能来识别疾病的潜在弱点，并设计能够攻击它的药物。该公司希望，如果试验成功，该药物可能在十年末上市。
而Insilico Medicine并非孤例。其他公司如Terray、Isomorphic Labs、Recursion Pharmaceuticals和Schrödinger也在利用人工智能推动医学进步。
“我的信念是，在未来五到十年内，大多数新药开发可能会由人工智能指导，甚至完全基于人工智能，”丁骏说。
一场有限的革命
尽管人工智能推动了进步，但仍存在局限性。许多药物数据集由生物技术和制药公司持有，这意味着它们不公开可用。“你需要获得关于药物性质的数据，如吸收、分布、排泄、毒性，”柯林斯说。“我们没有这些数据集。”
目前，人工智能在药物开发过程的初始筛选阶段最为有用：在靶点识别和寻找与靶点结合的分子方面。这只是开发新药漫长过程中的两个步骤，这意味着这些潜在治疗方法中的任何一种都可能需要一段时间才能找到患者（如果能找到的话）。
“人工智能正在彻底改变药物发现，”文德鲁斯科洛说。“但只限于非常特定的方式。”
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