新一代阿尔茨海默病药物——首批被证明能改变疾病进程的药物——通常可将患者的独立生活时间延长10个月。这类被称为单克隆抗体的药物，可减少脑内有害蛋白淀粉样蛋白的积累，但需要高剂量、每月一次或两次的静脉输注。
如今，为降低治疗频率并可能提高抗淀粉样蛋白疗法的效果，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员设计了一种新的细胞免疫疗法，只需单次注射即可在淀粉样斑块形成前防止其出现（在小鼠模型中），而且对已形成斑块的小鼠单次治疗可使淀粉样斑块量减半。该研究发表在《科学》杂志上。
与用于癌症治疗的CAR-T细胞疗法类似（即将免疫系统T细胞基因改造以攻击癌细胞），这一新方法为细胞——此处为脑细胞中的星形胶质细胞——装备了CAR归巢装置，使其能够捕获并摧毁目标。
这些新的CAR-星形胶质细胞具有转化为“超级清洁工”的功能，能够清除脑内导致认知衰退的有害蛋白。
“这项研究标志着首次成功尝试工程化星形胶质细胞，以特异性靶向并清除阿尔茨海默病小鼠大脑中的β-淀粉样蛋白斑块，”该研究的资深作者、华盛顿大学病理学教授Marco Colonna医学博士说，“尽管还需要更多工作来优化该方法并解决潜在的副作用，但这些结果开辟了令人兴奋的新方向，可将CAR-星形胶质细胞发展为神经退行性疾病甚至脑肿瘤的免疫疗法。”
清除脑部废物
阿尔茨海默病始于一种名为β-淀粉样蛋白的粘性蛋白，它在大脑中积聚成斑块，引发一系列事件，导致脑萎缩和认知衰退。驻留在大脑中的免疫细胞——小胶质细胞，负责清除脑部废物，但它们在神经退行性疾病的重压下可能功能失调。
为减轻小胶质细胞的清洁负担，第一作者、当时是Colonna和David M. Holtzman（华盛顿大学神经学教授）实验室研究生Yun Chen博士将大脑中最丰富的细胞类型——星形胶质细胞，改造成了淀粉样蛋白清洁机器。
他通过无害病毒将编码嵌合抗原受体(CAR)的基因注入小鼠体内，星形胶质细胞表面因此出现了CAR，使其能够捕获并吞噬β-淀粉样蛋白。凭借新获得的能力，原本负责维持脑部整洁的星形胶质细胞，在易积聚淀粉样蛋白的小鼠体内，集中精力仅清洁β-淀粉样蛋白斑块。
携带增加阿尔茨海默病风险基因突变的小鼠，在6月龄时大脑会被β-淀粉样蛋白斑块饱和。
Chen（现为Holtzman实验室博士后）将携带CAR表达基因的病毒注入两组小鼠：一组是斑块形成前的年轻小鼠，另一组是大脑已被斑块饱和的老年小鼠。等待三个月后，他发现：
年轻小鼠随着年龄增长，CAR-星形胶质细胞阻止了β-淀粉样蛋白斑块的发展。当接近6月龄时，未经治疗的小鼠大脑通常已布满有害斑块，而经治疗的小鼠大脑则无斑块。与此同时，治疗时大脑已被斑块饱和的老年小鼠，与接受缺乏CAR基因病毒注射的小鼠相比，β-淀粉样蛋白斑块量减少了50%。
研究人员已在华盛顿大学技术管理办公室的协助下，就工程化CAR-星形胶质细胞的方法申请了专利。
“与抗体药物治疗一致，这种新的CAR-星形胶质细胞免疫疗法在疾病早期阶段使用时效果更佳，”论文合著者Holtzman说，“但不同之处在于，单次注射就能成功减少小鼠脑内有害蛋白的含量，这可能对临床护理产生重要影响。”
在未来的研究中，作者计划继续改进其CAR-星形胶质细胞免疫疗法，通过微调设计使其更好地靶向有害蛋白，同时确保不对正常脑细胞功能产生有害影响。
此外，通过调整CAR归巢装置以识别脑肿瘤上的特定标记，他们可能将星形胶质细胞的功能从清除碎片转变为直接杀伤肿瘤细胞。这种方法可能为治疗脑肿瘤和其他中枢神经系统疾病提供有前景的新途径。
出版详情
Yun Chen等人，通过嵌合抗原受体星形胶质细胞(CAR-A)疗法靶向β-淀粉样蛋白病理，《科学》(2026)。DOI: 10.1126/science.ads3972。www.science.org/doi/10.1126/science.ads3972
Jake Boles等人，工程化星形胶质细胞对抗阿尔茨海默病斑块，《科学》(2026)。DOI: 10.1126/science.aef8451 www.science.org/doi/10.1126/science.aef8451
期刊信息：《科学》
由华盛顿大学圣路易斯分校提供
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