摘要
目的
运动神经元疾病(MND)是一种神经退行性疾病，会逐渐影响功能和自我感知的生活质量(QoL)。高达50%的MND患者可能出现认知和行为障碍，并伴随照顾者负担或压力的增加。然而，尚未有系统性研究探索QoL与MND中认知/行为障碍之间的关系。本研究旨在确定QoL与MND中认知/行为障碍之间是否存在关联，同时补充性地确定这些研究中使用的认知/行为和QoL测量类型。
方法
在多个数据库(PsychINFO、Embase、Medline、AMED)中进行了系统性搜索，检索截至2023年2月22日发表的研究。纳入使用定量方法测量QoL、认知/行为功能/障碍的研究。提取并综合分析了QoL与认知/行为障碍之间关系的研究结果。
结果
共识别出488项研究，其中14项研究纳入系统性综述。所有14项研究均为观察性研究(11项横断面研究，3项纵向研究)。13项研究使用了MND非特异性测量工具，特别是QoL和认知障碍测量。在测量行为障碍的8项研究中，62.5%(N=5)发现较低的QoL差异或关联。在测量认知障碍的12项研究中，仅33.3%(N=4)发现较低的QoL差异或关联。
结论
本系统性综述表明行为障碍可能影响MND患者的生活质量。用于测量QoL以及认知/行为障碍的评估类型存在差异，其中大多数是非疾病特异性的。对未来研究的建议是使用全面的疾病特异性、多领域测量工具，进一步阐明QoL与认知/行为障碍之间的关系。
引言
运动神经元疾病(MND)[1]是一个统称，包括几种不同的神经退行性疾病，如原发性侧索硬化症(PLS)、进行性延髓麻痹(PBP)、进行性肌萎缩症(PMA)，其中最常见的是肌萎缩侧索硬化症(ALS)[2,3]。ALS和其他形式的MND是影响中枢神经系统的进行性退行性疾病，影响患者的躯体功能，表现为上下肢肌肉萎缩、功能能力丧失、包括言语和运动在内的交流问题、呼吸困难、交流能力丧失和自主性下降[4]。从诊断起的预期寿命为2至5年。
高达15%的MND患者(pwMND)可能发展为额颞叶痴呆(FTD)，通常表现为渐进性的认知和行为障碍，以及对这些症状的洞察力/意识下降，除了身体恶化[5,6,7]。由于MND和FTD存在于疾病谱系中[8,9,10]，无痴呆的个体也可能出现较轻微的认知和行为障碍，在疾病各阶段的pwMND中发生率高达50%[11,12,13]。MND中最常见的认知障碍是执行功能(特别是语言流畅性)、语言功能和社会认知[14,15]。这些通常通过神经心理学测试工具评估，但常用MND特异性认知筛查工具，如爱丁堡认知和行为ALS筛查(ECAS)认知筛查、ALS认知行为筛查(ALS-CBS)认知子量表[16]。先前研究表明，认知障碍，特别是执行功能障碍，可能对pwMND的功能衰退或生存产生负面影响[17,18]，并与照顾者负担或压力增加相关[19]。
最常见的行为障碍是缺乏动力导致的淡漠和不适当行为[20,21]，这些已在疾病各阶段被观察到[22]。这些通过问卷、量表或半结构化行为访谈进行评估，通常为MND特异性工具，如Beaumont行为量表(BBI)、ECAS行为访谈。先前研究表明，照顾者负担或压力与MND中的行为障碍相关，身体功能下降可能进一步加剧这一问题[23]。行为障碍还被证明对疾病进展有负面影响[24]，最终影响pwMND的生存[25,26]，特别是淡漠[27]。
作为进行性神经退行性疾病，运动神经元疾病可能影响pwMND及其照顾者或家庭成员的福祉或生活质量(QoL)[28,29,30]。照顾者负担或压力已被证明与pwMND的身体功能下降相关，进一步强调了照顾者的心理健康，特别是抑郁问题[31,32]。与此同时，pwMND的QoL也受到影响，这是由于随着病情进展功能丧失所导致[29,33,34]。在与功能丧失相关的QoL物理方面，如呼吸困难和沟通，已有可用的管理干预措施[35,36]。此外，心理或心理健康相关的QoL在MND中也已被证明受到负面影响[30,37]，特别是在绝望感和社会退缩方面[38,39]。虽然MND疾病特异性、多领域QoL工具的使用日益增加[40]，但许多研究仍使用通用的非疾病特异性QoL测量工具[41]。
因此，虽然已有研究分别调查了MND中的认知或行为障碍与QoL，但尚未有系统性综述探讨这些因素之间的关系。此外，虽然已有研究探讨了QoL、认知和行为测量工具[16,41]在MND中的使用情况，但尚不清楚在认知和/或行为功能背景下使用了哪些QoL测量工具(通用、疾病特异性)。
综述目的
本系统性综述主要目的是探索QoL与MND中的认知或行为障碍之间是否存在关联。次要目的是确定这些研究中用于探索QoL和认知或行为功能的测量工具类型。
方法学
本系统性综述遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)[42,43]。系统综述方案已在PROSPERO注册库注册(
信息来源
系统搜索了以下数据库(在括号中指定了搜索和数据检索的期限)：PsychINFO(1806年至2022年2月22日)、MEDLINE(1946年至2022年2月22日)、Embase(1947年至2022年2月22日)和AMED(1985年至2022年2月22日)，通过OVID平台进行。2023年2月22日使用相同的数据库进行了更新搜索。此外，对所有审阅的全文文章应用了回溯性引文追踪。
搜索策略和纳入标准
搜索包括自由文本关键词(包含拼写变体)和每个数据库特定的医学主题词(MeSH)。搜索词通过布尔运算符(AND、OR)连接。搜索词包括MND疾病/状况、认知术语或行为术语，以及QoL术语。确切的搜索词、自由文本关键词和MeSH搜索词，映射到每个数据库，可在在线资源1中找到。
纳入系统综述的研究资格标准为：主要和次要定量研究，对研究设计无特定限制，不限制语言，包括18岁或以上被诊断为MND的个体。研究需要包含QoL或福祉的定量测量，以及认知和/或行为功能的定量测量。排除标准为：定性研究(无定量元素)、研究人群无MND诊断、17岁或以下人群。社论、会议摘要、书籍章节、其他系统性综述或荟萃分析被排除。
研究选择
根据PRISMA指南，第1阶段涉及两名评审员独立根据纳入/排除资格标准筛选标题和摘要。被两名评审员认为相关的文章进入综述的下一阶段，被两名评审员认为不相关的文章被排除。两名评审员意见不一致或分类模糊的文章进入第2阶段。
在第2阶段，两名评审员独立检查全文，应用纳入/排除资格标准。被两名评审员认为相关的文章被纳入综述，被两名评审员认为不相关的文章被排除。两名评审员在纳入/排除方面意见不一致或分类模糊的文章提交给第三名评审员进行裁决。
对于最终纳入的文章，所有研究都进行了偏倚风险/质量评估，并提取了所有相关数据进行综合。下文的风险偏倚(质量)评估和分析部分详细说明了相关质量评分和数据提取方法。
风险偏倚(质量)评估
使用美国国家心肺血液研究所(NHLBI)研究质量评估工具[44]评估了单个研究的质量，该工具涵盖广泛的研究设计，是临床文献中建立良好且经常更新的工具[45]。这些工具用于确定各种定量研究的质量。每个项目可回答"是"、"否"、"无法确定/未报告"和"不适用"。如果选择"否"，评审员会考虑此项目的潜在偏倚。如果选择"无法确定"或"未报告"，这些可能代表研究设计、报告和/或实施中的潜在缺陷。如果选择"不适用"，这将在整体质量/偏倚风险判断中予以考虑。质量评估由两名评审员独立完成，根据共识将研究分类为"良好"、"中等"或"差"。该工具被改编用于分别评估认知和行为障碍评估，将与暴露兴趣(认知和行为障碍)相关的第6至10项进一步细分。
分析
对纳入研究的定量数据进行了叙述性综合，以探索QoL与认知和/或行为障碍之间是否存在关联或差异的模式。
从纳入研究中提取了作者(年份)、国家、研究设计、样本量、年龄、性别、测量工具(QoL、认知和/或行为障碍)和结果。关于结果，综合了相关定量数据，如相关性、回归和组间差异。具体而言，如果可用，提取并综合了与QoL测量相关的认知或行为测量的相关性(皮尔逊r、斯皮尔曼rho或其他相关指标，包括p值)、回归结果(β系数或其他相关指标，包括p值)或组间差异(t、F或其他相关指标，包括p值)。此外，还分析并考虑了数据综合的整体稳健性，与纳入研究的质量(即偏倚风险)相关。
结果
搜索结果
图1显示了PRISMA筛选过程[42,43]。在删除重复项(N=127)后，识别出488篇可能相关的文章，对25篇文章进行了全文筛选。共有14项研究符合资格标准并被纳入本综述[46-59]。
表1总结了纳入系统综述的14项研究。所有14项纳入研究均为观察性研究，其中78.6%(N=11)为横断面研究，21.4%(N=3)为纵向研究。大多数研究招募了被诊断为ALS的患者(64.3%，N=9)，而其他研究招募了被诊断为未指定MND或其他形式MND的患者(如原发性侧索硬化症、"flail arm"综合征、伴有共发FTD的患者)。纳入研究的MND患者总样本量为1648人(范围为22至503)，中位样本量为65(四分位距=83.75)。在报告男女比例的12项研究中，62.2%(N=919)的MND患者为男性。
风险偏倚/质量评估总结
总体而言，纳入本综述的研究质量为"中等"。研究目的、纳入标准和行为测量的有效性在横断面和纵向研究中都很明确。研究人群因纳入其他形式的MND以及ALS而表现出异质性。其他问题和困难与纳入率(低于50%或未报告)和样本量证明有关，包括不一致的统计报告。此外，认知测量的有效性因非疾病特异性而影响研究质量，认知和行为障碍的分类和测量总体上存在差异。对于QoL结果测量，观察到非疾病特异性测量是一个问题。纳入研究的完整质量评分可在在线资源2中找到。
行为障碍与生活质量
共有8项研究探索了行为障碍与QoL的关系(在线资源3显示完整统计结果)。其中62.5%(N=5)发现QoL差异或与行为障碍的关联。Rabkin等人[56]发现，被归类为有行为障碍的患者QoL显著低于无行为障碍的患者(使用疾病特异性测量工具)。同一研究进一步观察到，有行为障碍的pwMND在各种子域(通过定制的单项目QoL-视觉模拟量表评估)中QoL较低，特别是心理健康问题(焦虑/抑郁)、疲劳感增加、更多痛苦、较低的宗教/精神信仰和更多绝望感。
一项使用两种通用、非疾病特异性QoL测量工具的研究得出了矛盾的结果，其中一种工具，即比较性自我评估(Anamnestic Comparative Self-Assessment, ACSA)，显示有行为障碍的患者QoL显著低于无行为障碍的患者，但另一种工具，即个体生活质量直接加权量表(Schedule for the Evaluation of Individual Quality of Life-Direct Weighting, SEIQoL-DW)未显示这种差异[57]。
此外，Bock等人[47]的一项纵向研究使用疾病特异性测量工具显示，有行为障碍的患者在两个时间点(相隔6.8个月)QoL显著下降，即使在控制年龄、性别、发病区域、功能残疾、呼吸困难和抑郁症状后也是如此。进一步分析显示，QoL下降与淡漠和易怒的恶化相关[47]。然而，对上述纵向研究基线访问的先前分析发现，在横断面水平上，QoL与行为障碍之间没有显著关联[46]。
另一项研究显示，有淡漠(使用非疾病特异性测量工具评估)的患者总体QoL显著较低，在实现生活和社区联系子域中QoL也较低[48]。同一研究发现，在控制抑郁后，情感淡漠是实现生活和社区联系的负面预测因素。此外，另一项研究显示，使用非疾病特异性测量工具，较低的心理QoL与较低的自我报告行为调节之间存在关联[51]。
最后，一项使用疾病特异性工具BBI[50]，以及一项使用非疾病特异性工具额叶系统行为量表(Frontal Systems Behavior Scale, FrSBe)[49]的研究，均未发现行为障碍与QoL之间的关联或差异。
认知障碍与生活质量
在12项研究中，仅33.3%(N=4)发现了认知障碍与QoL之间的关系(完整统计结果见在线资源3)。Wei等人[59]发现，认知功能的通用、非疾病特异性筛查工具爱丁堡认知检查修订版(Addenbrooke's Cognitive Examination Revised, ACE-R)与非疾病特异性QoL测量工具(EQ-5D-5L)之间存在相关性，表明更好的QoL与更好的认知功能相关。然而，当根据较高的和较低的ACE-R分数对个体进行分组时，未观察到这一现象。此外，同一研究使用额叶评估量表(Frontal Assessment Battery, FAB；一种非疾病特异性的执行功能测量工具)发现，FAB分数较低的pwMND在EQ-5D-5L上的QoL较低。
另一项研究发现，探索心理理论的特定认知任务(情感归因任务)与心理健康相关QoL(非疾病特异性测量工具)之间存在正相关，表明更好的QoL与更好的心理理论相关[58]。两项研究使用通用的自我报告、非疾病特异性认知症状测量工具，即简短轻微失误清单(Short Inventory of Minor Lapses, SIML)和症状量表-认知，发现显著相关性，表明更多认知问题与较低的通用、非疾病特异性QoL相关[52,54]。
剩余66.7%(N=8)的研究未发现认知障碍与QoL之间的关系。值得注意的是，这些研究均使用疾病特异性工具(即ECAS、ALS-CBS、神经心理学测试工具包)[46,47,50,51,53,55,56,57]。唯一使用疾病特异性QoL工具ALS评估问卷-40(ALSAQ-40)的研究发现，虽然认知子域障碍(特别是视觉空间、执行功能和流畅性)是心理健康相关QoL的显著负面预测因素，但在控制抑郁、绝望和疼痛后，这种关联不再显著[55]。
行为和认知测量
在14项研究中，42.9%(N=6)同时探索了认知和行为障碍[46,47,50,51,56,57]。此外，42.9%(N=6)的研究仅关注认知障碍[52,53,54,55,58,59]，14.2%(N=2)的研究仅关注行为障碍[48,49]。
在8项使用行为评估的研究中，62.5%(N=5)使用了疾病特异性行为筛查工具，如ECAS行为访谈[57]、ALS-CBS行为子量表[46,47,56]和BBI[50]。其余三项研究使用了非疾病特异性工具，如额叶系统行为量表(FrSBe)[49]、淡漠评估量表(Apathy Evaluation Scale, AES)[48]和执行功能行为评定量表成人版(Behavior Rating Inventory of Executive Functions adult version, BRIEF-A)[51]。有两项研究使用了两种行为障碍测量工具。Caga等人[48]使用了AES和运动神经元疾病行为量表(MiND-b)，但未报告后者与QoL的结果。同样，Rabkin等人[56]使用了ALS额叶行为量表(ALS Frontal Behavior Inventory, ALS-FBI)以及ALS-CBS行为子量表，但同样未报告与QoL相关的结果。最后，一项研究使用了FrSBe，但未报告与QoL相关的结果[58]。
在12项使用认知评估的研究中，50.0%(N=6)使用了疾病特异性认知筛查工具，其中三项研究使用ECAS[50,55,57]，三项研究使用ALS-CBS认知子量表[46,47,56]。另有25.0%(N=3)的研究使用了适用于MND的神经心理学测试工具包或特定认知测试(执行功能或心理理论)[51,53,58]。一项研究使用了两种非疾病特异性认知测量工具，即ACE-R和FAB[59]。
生活质量测量
虽然纳入研究中使用的所有QoL测量工具均为自我报告，但92.9%(N=13)的研究使用了通用的非疾病特异性QoL测量工具[46,47,48,49,50,51,52,53,54,56,57,58,59]。最常用的通用非疾病特异性QoL测量工具是麦吉尔QoL(McGill QoL, MQoL)完整问卷或单项目测量(N=4)，以及SEIQoL-DW工具(N=3)。只有一项研究使用了疾病特异性QoL测量工具，即ALSAQ-40[55]。
值得注意的是，78.6%(N=11)的研究仅使用一种QoL测量工具，此外使用上述测量工具外，三项研究还使用了额外(第二种)QoL测量工具[52,56,57]。这些额外测量工具包括ACSA、评估不同子域的多种定制单项目QoL-视觉模拟量表，以及疾病非特异性的健康影响量表(Sickness Impact Profile, SIP)。50%(N=7)的研究使用了可检查不同QoL领域的测量方法或工具[48,49,54,55,56,58,59]。
讨论
本系统性综述表明，自我感知QoL可能与行为障碍相关，这体现在所使用的QoL、认知和行为测量的变异性上。约三分之一测量行为的研究发现，这种障碍与较低的QoL相关。
这些发现建立在先前研究的基础上，表明行为障碍与照顾者或家庭成员的负担、压力和痛苦相关[31]。行为障碍的影响可能延伸至pwMND自身，通过整体行为障碍对QoL产生负面影响。此外，有迹象表明某些行为领域，如淡漠、易怒和行为调节(类似于不适当行为)可能与较低的QoL相关。作为MND中最常见的行为障碍[20]，淡漠可能导致从日常生活中退出、家庭聚会和社交活动减少。Caga等人[48]发现，有淡漠的pwMND在社区联系和生活满意度方面的QoL较低，特别是与情感淡漠相关。情感淡漠(对自我、他人和周围环境的情感冷漠/漠不关心)在FTD中更为典型和普遍[60,61,62]。情感淡漠可能与在FTD和MND中较轻微的行为障碍中观察到的同理心和同情心减弱特征有重叠。这类行为障碍可能通过患者如何与环境互动以及他人如何与他们互动来体现。这可能导致pwMND与周围人之间产生负面动态，进而对QoL产生负面影响。因此，自我感知QoL、互动和照顾者负担或压力与行为障碍之间可能存在复杂的相互作用，这应成为未来研究的领域。值得注意的是，本系统性综述中检测到QoL-行为障碍关联的研究主要使用疾病特异性测量工具，如ECAS和ALS-CBS，而未检测到关联的研究则使用非疾病特异性测量工具。最近的测量系统综述提倡在探索性研究和临床试验研究中一致使用疾病特异性认知功能和行为测量工具[16,63,64]。这一点与我们的发现一起，进一步强调了在MND中行为障碍疾病特异性测量的重要性。
对于认知障碍，本系统性综述中的研究总体上未发现QoL关联的有力证据，这些研究使用了全面的认知筛查或神经心理学评估/任务，且为疾病特异性。仅在三分之一的研究中发现了认知障碍与较低QoL的关联，且大多与整体认知功能相关，由非疾病特异性测量工具(如自我报告问卷测量或通用认知筛查，例如SIML、ACE-R、FAB)评估。虽然自我报告的认知问卷提供了对认知功能的洞察，但它们也可能捕捉到完成测量的个体所表达的认知障碍主观感知和担忧。因此，这可能导致对认知困难的过度判断，混淆任何认知功能-QoL关系。当前的认知障碍检测标准推荐使用客观、可量化的认知筛查或神经心理学评估/任务[9,10]。研究结果似乎表明，客观评估的额叶执行功能或与心理理论相关的障碍与更差的QoL相关[58,59]。这类认知障碍在MND中已被观察到很常见[65]。此外，这些认知领域对高级处理和社会互动或理解很重要，因此可能影响人们独立执行任务和与外界互动的信心，这可能导致对QoL的连锁影响。
在QoL评估方面，研究中使用的测量工具主要是通用的非疾病特异性工具。虽然最常用的测量工具是MQoL和SEIQoL-DW，但后者的总分可能无法代表pwMND的疾病特异性体验，并且在MND中与其他QoL测量工具有可变的相关性[66,67]。这类项目可能无法量化pwMND在疾病背景下认为重要的内容。疾病特异性测量工具，如ALSAQ-40或ALS特异性QoL(ALSsQoL)仪器，探索与MND相关的领域，例如沟通、亲密关系、饮食、与环境的互动和心理健康。此外，在多维度探索QoL的研究中，这为pwMND与心理健康和社会联系相关的QoL体验提供了有意义的发现。因此，这支持在MND中使用疾病特异性测量工具进行QoL评估。
在评估纳入研究时，存在明显的报告和方法学局限性，涉及样本量、纳入、研究人群或统计报告。虽然不同类型的MND具有临床病理学相似性，但它们可能有不同的进展速率和影响区域。因此，这可能根据MND类型不同程度地影响自我感知QoL，并可能与认知或行为特征有复杂的相互作用。另外值得注意的是，可以使用更多客观的认知功能测量工具。所有这些因素都影响纳入研究的质量，增加了偏倚的可能性，导致对本系统性综述结果的谨慎解释。
建议
未来研究的核心建议集中在研究人群、方法和统计数据的标准化报告、一致的设计和MND中认知和行为障碍的识别(横断面和纵向)，以及QoL、认知和行为方面更有针对性地应用MND特异性测量工具。特别是，未来研究应使用疾病特异性、多维度的认知和行为筛查工具(即ECAS)来确定障碍。理想情况下，个体应接受全面的神经心理学测试工具包评估，探索特定认知领域，并进行彻底的行为和神经精神评估，以可靠地确定pwMND的障碍。值得注意的是，很少有研究明确应用MND中认知和行为障碍分类的标准[9,10]，这可能进一步导致结果一致性混乱，将是未来研究的一个领域。
优势和局限性
本系统性综述的一个优势是，它能够从使用不同测量方法评估认知或行为障碍和QoL的相对异质性纳入研究中提取并有意义地解释发现。然而，本系统性综述也有其局限性。由于纳入研究中不同的研究设计(纵向、横断面)加上不同的统计分析报告类型和使用方式，无法进行更深入的结果综合(即荟萃分析)。因此，随着该领域的发展，可能会提供更多机会对MND中QoL-认知和行为障碍关系进行更深入的分析。
结论
本系统性综述的先前研究汇总表明，行为障碍可能与pwMND更差的QoL相关。未来研究需使用疾病特异性、多维度工具，以进一步阐明这种复杂关系的特征。使用疾病特异性工具的额外好处将允许更标准化地比较pwALS认知和行为领域的不同影响与QoL的关系。了解这一点可能有助于为经历这些困难的pwMND及其家人和帮助他们的系统提供进一步支持。一致识别特定认知-行为与QoL的关联也将有助于为干预性研究奠定基础，从而帮助实现以患者为中心的理解和护理。
【全文结束】