科学家们发现了一种通过阻断核糖体RNA（rRNA）生产来重新编程癌细胞的方法，这种方法可以改变癌细胞的行为，并可能用于治疗基因不稳定的肿瘤。
约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）和放射肿瘤学与分子放射科学系的研究人员发现了一种肿瘤抑制反应，这可能会带来针对难以治疗的癌症的新疗法。在6月18日发表于《细胞化学生物学》（Cell Chemical Biology）的一项研究中，研究团队展示了干扰蛋白质生产的关键步骤如何抑制癌细胞的生长。该研究还解释了为什么某些癌细胞对这种方法特别敏感。这些发现为携带常见基因突变的癌症提供了新的治疗策略。
研究团队发现，阻断RNA聚合酶1（Pol 1）——一种负责转录人类核糖体RNA（rRNA）的酶——会触发一种独特的应激反应。这种反应改变了RNA剪接过程（即细胞生成不同形式蛋白质的过程），从而导致肿瘤抑制。核糖体RNA基因对于构建核糖体至关重要，而核糖体是负责翻译蛋白质的细胞机器。
RPL22在RNA剪接中的意外角色
“核糖体生物发生长期以来被认为是癌症的一个标志，”研究负责人Marikki Laiho博士说道。她是放射肿瘤学领域的Willard和Lillian Hackerman讲席教授，同时也是放射肿瘤学与分子放射科学系的研究副主席。“我们的研究表明，核糖体蛋白RPL22，尽管通常是核糖体的结构成分，却在RNA剪接中扮演了一个意想不到的双重角色，作为关键调控因子。”
早在2014年，Marikki Laiho及其团队就将RNA聚合酶1（Pol 1）确定为癌症治疗的一个有前景的靶点。她开始在实验室中使用人类细胞系测试一种名为BMH-21的小分子化合物。这种化合物是由约翰·霍普金斯大学的药理学和分子科学专家James Barrow博士合作开发的，目的是阻断Pol 1的活性。
这一发现表明，核糖体RNA（rRNA）的生产与细胞如何管理RNA剪接（编辑RNA的过程）有关。在使用阻断rRNA生产的药物对癌细胞系进行研究时，揭示了一种新的应激反应通路。这条通路涉及RPL22、RPL22L1和MDM4等蛋白质。RPL22在协调rRNA生产的同时，在控制RNA剪接中发挥了关键作用。
动物实验中药物试验的可喜结果
研究团队分析了超过300种癌细胞系，发现携带RPL22基因突变或MDM4和RPL22L1水平升高的肿瘤对Pol 1抑制剂（如BMH-21和新开发的药物BOB-42）特别敏感。这些基因变化在错配修复缺陷（MMRd）癌症中非常常见，包括结直肠癌、胃癌和子宫癌。MMRd使得DNA复制错误在细胞分裂过程中无法被纠正，导致大量突变和更高的癌症风险。
研究团队在动物模型中测试了Pol 1抑制剂BOB-42，其中包括含有相同关键基因标记的患者来源肿瘤。结果显示，该药物在黑色素瘤和结直肠癌中将肿瘤生长减少了高达77%。
“这些发现为靶向癌症提供了一条充满希望的新途径，特别是对于那些对现有疗法有抗性的错配修复缺陷型癌症患者，”该研究的第一作者、研究员范文军博士表示。
研究还表明，改变癌细胞的RNA剪接方式，或者说生成不同形式蛋白质的方式，可能会影响免疫系统识别肿瘤的能力。将免疫疗法与Pol 1抑制剂结合使用可能会提高免疫疗法的效果。
“这是一个全新的概念框架，用以理解rRNA合成如何影响癌细胞行为，”Laiho说。“靶向这一通路不仅可以抑制肿瘤生长，还可以调节肿瘤抗原性并增强对免疫疗法的响应。”
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