作者：Pooja Toshniwal Paharia
一项针对1000多种化学物质（包括食品、水和消费品中常见的物质）的筛查显示，日常污染物能在肠道内发挥类似抗生素的作用，重塑微生物群落并可能引发耐药性。这对化学监管、公共健康和安全评估可能产生巨大影响。
图片说明：肠道微生物群示意图（来源：Bro-12/Shutterstock.com）
近期发表在《自然·微生物学》的一项研究筛查了1076种工业和农业污染物，发现了168种化学物质引发的588种抑制性相互作用，其中许多物质此前未被识别具有抗菌活性。近1/3的测试杀菌剂和工业化合物影响肠道细菌，揭示的毒性范围远超预期。
这些发现凸显了对肠道微生物组的被忽视威胁，并强调需要重新评估化学安全性、健康影响及其对抗微生物耐药性的贡献。
常见化学物质中发现的隐藏抗菌效应
工业和农业化学物质（包括农药）通常被认为仅作用于目标生物体，但越来越多的证据表明其生物活性可能广泛得多。人类通过食物和水持续暴露于这些污染物中，数百种农药残留及持久性工业污染物（如全氟和多氟烷基物质（PFAS）和增塑剂）被常规检测到。
这些化学物质可能影响肠道微生物群——一个对代谢和免疫功能至关重要的群落。然而，其影响在很大程度上未经测试，当前安全评估很少考虑微生物组效应。
其他生态系统中关于脱靶抗菌活性的报告引发担忧：类似相互作用可能发生在人体内，突显了化学风险评估中的关键缺口，以及此类暴露对微生物群落结构的长期影响。
体外测试揭示意外的抗菌行为
本研究团队对1076种化学污染物进行了广泛的体外调查，包括829种农药、119种农药代谢物、75种相关化合物、48种工业化学物质（如双酚类、亚硝胺）和5种霉菌毒素。这些物质反映了食品、水和环境中常见的污染物。整合了美国食品药品监督管理局（FDA）/欧洲食品安全局（EFSA）的毒理学摘要和残留数据等元数据，增强了与人类暴露的相关性。
为测试抗菌活性，研究团队在20 μM浓度下对22种代表性肠道细菌菌株进行所有化合物的筛查，实验在严格厌氧条件下进行。他们在37°C下监测24小时内的细菌生长，若三次重复实验中至少两次生长减少超过20%，则定义为抑制性相互作用。他们使用新配制的化学储备液验证了最低抑菌浓度（MICs）。
为探索易感性驱动机制，研究人员结合条形码转座子测序（TnBarSeq），使用集中的转座子突变文库对Phascolarctobacterium merdae进行化学-遗传分析。他们还筛查了Bacteroides thetaiotaomicron的额外转运蛋白缺陷突变体，以识别参与异源生物抗性的基因通路。
研究团队使用Com20（一种包含20种系统发育多样性肠道物种的合成群落，共同编码健康人类微生物组中超过60%的代谢通路）评估群落级影响。他们向Com20培养物中添加选定的污染物（包括双酚AF（BPAF）和四溴双酚A（TBBPA）），随后进行16S核糖体RNA（rRNA）测序以评估群落变化，并通过液相色谱-串联质谱（LC-MS）分析测量化学物质消耗和细菌生物积累。
最后，研究人员开发了机器学习模型，整合结构指纹和深度学习分子嵌入，预测整个化学库的抗肠道细菌活性。他们使用分层交叉验证的随机森林分类器，基于平衡准确率和平均精度值评估性能，从而提高预测稳健性。
168种化学物质抑制肠道细菌生长
筛查发现588种抑制生长的相互作用，168种化学物质抑制了22种代表性肠道细菌菌株中至少一种的生长。大多数抗菌效应此前未被报道。工业化学物质和杀菌剂表现出最高活性，近30%的物质对肠道微生物产生影响。值得注意的是，旨在靶向真菌麦角固醇合成的唑类杀菌剂意外抑制了多种厚壁菌门细菌，突显了显著的脱靶活性。
不同分类群的敏感性差异显著。拟杆菌目（尤其是Parabacteroides distasonis）最易受攻击，而大肠杆菌、* Fusobacterium nucleatum* subspecies animalis和阿克曼氏菌则相对耐受。多种污染物表现为广谱抑制剂，包括阻燃剂TBBPA、塑料添加剂BPAF、抗寄生虫药克洛散坦以及多种杀菌剂和杀虫剂。超过150种相互作用导致生长抑制率>90%，某些化合物（如亚胺唑硫酸盐和丙环唑）在低至2.5 μM的浓度下仍具活性。
化学-遗传筛查表明，共享的外排机制（特别是吖啶黄耐药调节子（acrR）位点）介导了抗性。代谢基因的失活突变也在异源生物胁迫下赋予生存优势。值得注意的是，TBBPA和克洛散坦的选择诱导了对环丙沙星的交叉耐药性，揭示了污染物和抗生素耐受性的共享机制。
使用合成20物种微生物群落进行的群落级实验显示显著的组成变化。BPAF和TBBPA重塑了群落谱型，并有生物积累驱动交叉保护的证据。例如，64%的BPAF从上清液中被消耗并回收到细菌沉淀中。这表明群落相互作用可以减弱或重新分配毒性，这种效应在单培养测定中不可见。
在农药数据上训练的机器学习模型以高准确度预测抗肠道细菌活性（平衡准确率高达0.81）。然而，在药物数据集上训练的模型对农药表现不佳。这突显了环境污染物占据的独特化学和生物空间。
研究呼吁基于暴露的化学监管
发现许多工业和农业化学物质抑制肠道细菌，凸显了将聚焦微生物组的毒性测试纳入化学安全评估的关键需求。加强对农药残留和工业污染物的监测至关重要。
未来工作应检验真实世界暴露混合物，并开发预测工具以标记脱靶抗菌活性，指导更安全的化学设计和监管。
期刊参考文献：
Roux, I. A., 等人 (2025). 工业和农业化学物质在体外对人类肠道细菌表现出抗菌活性. Nat Microbiol, 10, 3107–3121.
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