化疗似乎会激活免疫细胞内部的一种应激感应系统，根据威尔康奈尔医学院和维克森林大学医学院的新研究，这种反应会引发炎症和神经损伤，这或许能解释为何许多接受癌症治疗的人会经历严重且往往持久的疼痛。
高达半数接受化疗的个体都会出现化疗诱导的周围神经病变（CIPN）。这种疾病会导致手足麻木、刺痛和疼痛，由于有效治疗方法有限，许多患者不得不提前减少或终止治疗。这项发表于10月29日《科学转化医学》杂志的临床前研究表明，可能存在预防或减轻CIPN的方法，并提示未来血液检测或可帮助识别高风险患者。
共同资深作者、威尔康奈尔医学院妇产科感染与免疫学杰出副教授胡安·库比洛斯-鲁伊斯博士表示：“我们发现了一个特异性指向免疫细胞而非神经元的分子机制。这提供了有力证据：化疗诱导的神经病变不仅是神经问题，更是一种由细胞应激反应驱动的免疫介导炎症过程。”该研究由维克森林大学医学院麻醉学教授E·阿尔方索·罗梅罗-桑多瓦尔博士共同领导。
细胞应激通路如何引发疼痛
库比洛斯-鲁伊斯博士及其同事早前的研究表明，一种名为IRE1α-XBP1的通路在免疫细胞中充当分子“警报系统”，当细胞处于应激状态时会被激活。他们先前的研究已证实，该通路可在手术后引发疼痛，并在小鼠模型中导致炎症。
在本次新研究中，团队使用了一个成熟的、模拟化疗患者神经损伤的小鼠模型。他们发现，紫杉醇（一种常用化疗药物）会促使免疫细胞产生大量活性氧分子，这些分子使细胞处于应激状态。这种应激反应激活了IRE1α通路，使免疫细胞进入高度炎症状态。这些过度活跃的免疫细胞随后迁移至背根神经节——连接四肢与脊髓的感觉神经枢纽——并释放刺激和损伤神经的炎症化合物。这一系列事件导致典型的CIPN症状：疼痛、冷敏感和神经纤维丧失。
阻断应激开关可减轻神经损伤
研究人员通过基因工具在免疫细胞中沉默IRE1α，成功阻止了炎症激增并减少了小鼠的CIPN样行为。团队还测试了一种特异性阻断IRE1α的药物，该药物目前正处于癌症I期临床试验阶段。当小鼠同时接受化疗和IRE1α抑制剂时，它们表现出更少的紫杉醇相关疼痛迹象，且神经保持更健康状态。
库比洛斯-鲁伊斯博士表示：“我们的发现表明，通过药物靶向IRE1α可能缓解紫杉烷类药物诱导的神经病变，帮助患者在不承受神经损伤副作用的情况下继续化疗。”他同时也是威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心的癌症生物学项目联合负责人。
由于IRE1α抑制剂目前正用于晚期实体瘤患者的测试——该通路过度活跃会促进癌症生长和治疗耐药性——新结果提示这些药物或许也能保护患者免受化疗相关神经损伤。库比洛斯-鲁伊斯博士指出，这种潜在的双重作用“可能显著提升癌症治疗的有效性和患者生活质量”。
迈向预测性血液检测
为探索临床前发现如何应用于患者，团队对接受紫杉醇治疗妇科癌症的女性进行了小型试点研究。在每次化疗周期前后采集的血液样本显示，后续发展出严重CIPN的患者，其循环免疫细胞中IRE1α-XBP1通路的激活水平更高，甚至在症状出现前就已存在。
这一早期信号表明，血液检测未来或可帮助识别更易发展神经病变的患者，从而在神经损伤发生前采取预防措施——可能包括使用IRE1α抑制剂。
本研究由美国国立卫生研究院国家癌症研究所和国家神经疾病与中风研究所，以及美国国防部资助。
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