本文研究了胰腺功能障碍儿童认知功能障碍的可能表现。作者指出，改善I型糖尿病患者的血糖控制是减少认知功能障碍的重要因素，尤其是在儿童中。目前，认知功能障碍的治疗已成为跨学科的综合治疗，未来不仅将提高患者的生活质量，还将最大限度地减少上述功能障碍。
关键词：认知功能障碍，胰腺，功能障碍，酮症酸中毒，I型糖尿病
认知是人获取新知识、发现先前未知事物的过程。认知功能参与认知行为，通常理解为大脑最复杂的功能，通过这些功能实现对世界的理性认知[1]。在某些条件下，人体可能出现认知障碍，导致记忆力、精神表现和其他认知功能较基线水平（个体正常值）下降。
据认为，认知功能障碍(CI)的基本机制包括胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和神经血管功能障碍[2]。CI越来越被认为是糖尿病的主要并发症，并与糖尿病治疗相关的并发症有关。糖尿病是一组以高血糖水平为特征的代谢性疾病。特别是，I型糖尿病(DM1)的发病相对较快，体内绝对缺乏胰岛素，可能发生酮症酸中毒。
I型糖尿病(DM1)是儿童期诊断的最常见慢性疾病之一。幼儿糖尿病的治疗伴随着一系列问题，因为当他们发育中的大脑在成熟过程中经历大规模变化时，他们更容易出现血糖水平的剧烈波动[3]。幼儿神经系统主要机制形成的特殊性表现在，发育中的大脑可能特别容易受到极端血糖指标的影响，这对大脑的发育及其相关的认知能力产生长期影响。引入新的糖尿病技术可以减少这些并发症。
本研究的目的是研究胰腺功能障碍儿童认知功能障碍的可能表现。
材料与方法
在撰写本文时，研究了详细描述胰腺功能障碍（尤其是I型糖尿病）儿童和青少年认知功能障碍发展机制和特点的资料，以及确定可以降低此类患者可能并发症水平的新糖尿病技术发展领域的著作。所获得的数据使用比较和分析研究方法进行了描述和系统化。
结果
糖尿病(DM)是一种以高血糖为特征的异质性慢性代谢紊乱，是全球流行性的公共卫生问题[4]。
糖尿病的过早死亡是由长期糖尿病并发症引起的，包括视网膜病变、肾病、外周血管疾病和心脏病（微血管和大血管疾病）。
高血糖是I型和II型糖尿病这两种最常见的DM形式的共同特征，它们在流行病学和病因学上有所不同。I型糖尿病(DM1)最常发生在青少年时期，由于胰腺β细胞的自身免疫破坏，导致胰岛素生产的绝对缺乏。II型糖尿病(DM2)占糖尿病病例的90-95%，是老年人的特征性病理，由胰岛素抵抗引起，并伴有β细胞的进行性缺乏。
流行病学研究表明，糖尿病与痴呆风险增加和严重认知功能障碍的发生有关。
认知缺陷的严重程度取决于糖尿病类型、发病年龄和伴随疾病。4至6岁早期发病的患者，所有认知功能（包括智力和记忆力）都可能出现具有临床意义的损伤。相反，6或7岁后诊断的儿童仅与语言智力和心理运动反应速度的变化相关，有时还包括执行功能，但负责学习和记忆的机制没有负面影响[5]。例如，在一组被诊断为DM1并监测18年的患者样本中，认知功能出现了中度的长期下降[6]。
突触大脑发育过程和代谢水平在儿童期最为活跃。在早期出生后皮层发育过程中，突触密度增加，随后是突触收缩的离散期，通常发生在青春期[7]。在同一时期，大脑体积积极增加，到6岁时达到成人脑体积的90%[8]。
此外，在儿童达到9-10岁之前，灰质体积、皮层体积和皮层平均厚度都有所增加，之后由于突触减少，其减少过程开始。如果我们谈论白质体积，它在儿童期、青春期甚至成年早期逐渐增加[9]。另外，值得注意的是，在2至3个月到4岁之间，大脑对葡萄糖的消耗急剧增加，这一过程在生命的第一十年是活跃的，之后下降到成人水平[10]。
将DM1幼儿与同龄对照组的脑结构和神经心理功能进行比较的专家注意到DM1儿童的脑结构发生变化[11]。另一组专家试图回答这样一个问题：先前描述的DM1儿童的脑和认知差异是否会随着儿童成长到青春期而持续、恶化或改善，并研究了与高血糖的联系。结果表明，在6岁、8岁、10岁和12岁时，DM1组的总脑体积、灰质和白质体积以及全量表言语智商都较低。脑体积和认知指标与血糖控制（HbA1c和葡萄糖传感器）呈负相关[12]。
还使用MRI对童年时被诊断为DM1的年轻人的脑结构进行了评估。此外，还通过神经心理学测试评估了该组的认知能力。研究结果表明，早期发病DM1组的侧脑室体积比晚期发病DM1组大37%，且脑室萎缩更为常见[13]。此外，上述研究结果并未表明早期糖尿病年轻人的智力水平比后来被诊断为糖尿病的同龄人低很多。应该假设早期发病的糖尿病可能对神经系统发育产生不利影响。
通过对DM1患儿单独一组的研究，通过计算分数各向异性(FA)和表观扩散系数(ADC)的值，显示所有参与者在大脑大区域的FA和ADC值都有显著变化。这些变化可能是髓鞘纤维损伤或轴突变性的早期迹象[14]。
另一组研究人员使用扩散张量成像(DTI)，将DM1幼儿的认知能力与对照组中适当年龄和性别的健康人的白质(WM)微结构变化相关性进行了评估。DTI通过测量脑组织中水分子的扩散，对WM的完整性进行定量评估。作者发现，与健康对照组相比，DM1儿童在颞叶和顶叶区域的轴向扩散值显著较低，而FA和径向扩散组间差异不显著。他们发现HbA1c水平与BV（通过径向扩散测量）的结构差异呈显著正相关。较高的HbA1c值与使用全量表智商测量的整体智力功能较低显著相关[15]。
总的来说，研究人员得出结论，与不患糖尿病的同龄人相比，DM1儿童和青少年在需要持续注意力、快速数据处理速度、记忆和视觉空间功能的任务上表现更差。然而，尽管DM1儿童与同龄无糖尿病对照组的认知和行为功能相当，但DM1幼儿在需要注意力的任务期间，在执行控制区域（例如，背侧前扣带回、下额回、小脑和缘上回）显示出增强的激活。这种增加的程度与默认模式网络后节点的去激活缺乏显著相关，这表明DM1中大脑功能的假设性补偿作用，即任务相关区域的更高激活作为对DM1相关默认模式网络功能障碍的补偿，并促进行为表现水平与非糖尿病同龄人相当[16]。
讨论
被诊断为DM1的儿童患者有发生低血糖的风险。由于儿童缺乏表达性语言技能和认知不成熟，他们并不总是能够识别低血糖的最初迹象并向成人报告。
几项关于儿童期DM1患者的研究记录了严重低血糖（伴有癫痫发作或意识丧失）与脑变化之间的关联。例如，一组研究人员发现DM1年轻患者与健康对照组在总灰质体积或白质髓鞘形成方面存在显著差异。然而，在糖尿病组中，严重低血糖史与左上颞区灰质体积较小相关[17]。另一组作者得出结论，早期发病糖尿病的DM1患者灰质体积密度较低，这与较差的血糖控制和更频繁的反复严重低血糖事件相关[18]。
许多研究评估了DM1儿童认知功能障碍的程度和性质，以及与严重低血糖和不良认知结果相关的可能影响，但此类研究的结果往往存在争议。因此，个别横断面研究表明，严重低血糖对认知功能障碍的影响是显著的；然而，纵向研究表明，严重低血糖发作与认知功能障碍无关。因此，可以得出结论，严重低血糖可能是DM1儿童认知能力下降的可能原因。然而，严重低血糖对认知功能障碍的长期影响需要进一步确认。
至于高血糖，文献中有观点认为其慢性影响也可能影响年轻患者的大脑。根据通过MRI研究此类患者的作者，血糖变异性（尤其是高血糖）与认知功能之间的关系在发病较早、糖尿病持续时间较长的幼儿中更为明显，这进一步强调了该年龄段大脑的脆弱性。
在此背景下，据报道，执行功能、学习、记忆与高血糖之间的关系存在趋势，表明糖尿病年轻人的脑结构变化对认知功能已有微妙但可测量的影响，这在DM1发病后2年就已显现。这些数据表明，血糖失调或变异性对幼儿以及大脑结构和功能都有严重后果。
个别专家将一大组DM1幼儿（4至<10岁）与同龄健康人的对照组进行了比较[19]。结果表明，早期发病的糖尿病显著影响了总体和区域灰质体积的发展，而组间差异随时间增加。值得注意的是，在糖尿病组中，生长较慢与高血糖和血糖变异性最密切相关，这是通过包括糖化血红蛋白和广泛的季度连续血糖监测(CGM)数据在内的几个指标测量的。
慢性高血糖可导致糖化终产物及其受体、核因子kB、氧化应激增加甚至神经退行性变[20]。这些血糖相关性证实了这样一种观点：增加的葡萄糖变异性可能损害DM1儿童的发育中神经元和髓鞘，并与链脲佐菌素诱导的糖尿病动物模型中的观察结果一致，这些模型在高血糖中展示了神经元和神经胶质的体内退行性变化、髓鞘破坏和髓鞘含量减少。
高血糖引起的脑鞘脂（神经酰胺和鞘磷脂）组成的改变也可能引发某些细胞群体的膜重排，这可能干扰细胞信号传输并导致脑组织损伤。观察到的变化的最终机制是多因素的。
早期糖尿病儿童中枢神经系统损伤过程的发展可能对神经心理学结果和认知功能产生延迟、进行性和累积性影响。这些结果在认知方面可能很微妙，但很可能在未来反映出来。
极端血糖指数与一般认知能力下降以及记忆力表现下降相关[21]。慢性高血糖史比以前认为的更危险。神经认知缺陷表现在许多认知领域，包括执行功能和信息处理速度。一项研究表明，葡萄糖水平的变异性可能对发育中的大脑产生比长期高或低葡萄糖水平更大的不利影响[22]。根据先前的研究，血糖水平变异性导致认知功能障碍有2种可能的机制。因此，发现血糖变异性与活性氧物种增加产生相关，这可能损害中枢神经系统[23]。另一种机制表明，波动的葡萄糖水平可能对氧化应激的发生比恒定的高葡萄糖水平产生更有毒的影响，这可能导致线粒体功能障碍和神经元损伤[24]。
轻微的脑损伤可以直接影响心理和精神后果。受损的执行功能和心理健康反过来可能影响患者的承诺和他们适应周围世界的能力。
作为DM1的一种严重特殊并发症，糖尿病酮症酸中毒可对患者造成严重的身体和心理损害，包括认知能力下降。糖尿病酮症酸中毒是DM1中严重高血糖的典型且极其严重的并发症，可能导致昏迷或死亡。同时，高血糖和糖尿病酮症酸中毒都可能影响认知功能[25]。
糖尿病酮症酸中毒是DM1患者CI的高风险因素。研究报告称，认知功能障碍不仅与慢性高血糖相关，还与急性代谢性脑损伤相关——糖尿病酮症酸中毒导致类似的脑损伤[26]。值得注意的是，糖尿病酮症酸中毒引起的神经炎症反应具有长期性，这表明糖尿病酮症酸中毒可能对糖尿病患者的长期认知能力下降有所贡献。尽管潜在机制尚未阐明，但作为一种高血糖的严重并发症，糖尿病酮症酸中毒在与糖尿病相关的认知能力下降中起着重要作用。
先进科技已成为DM1治疗的组成部分，有望改善血糖参数及其后果，以及生活质量。这些技术包括持续皮下胰岛素输送、血糖控制设备、增强型传感器泵、低血糖预测性胰岛素暂停，以及根据血糖水平自动给予胰岛素的闭环系统（人工胰腺）。
在非常年幼的儿童中使用血糖控制设备是可行的，并且减少了处于低血糖状态的时间和葡萄糖水平的变异性。与每日多次注射相比，持续皮下胰岛素输送降低了严重低血糖的发生率[27]。使用带有增强型传感器泵的血糖控制设备可以进一步限制低血糖的持续时间和严重程度，因为许多系统可以检测并在某些情况下影响即将发生和普遍存在的低血糖水平，而不会显著影响代谢控制，也不会导致糖尿病酮症酸中毒[28]。
目前对1岁以下DM1儿童在家中使用闭环胰岛素输送系统"昼夜"的研究证明，该系统是可行且安全的，延长了目标血糖水平范围的时间，且没有相关的严重低血糖或糖尿病酮症酸中毒[29]。
结论
DM1在幼儿中的治疗对父母和监护人来说都是一项困难的任务。低血糖是DM1幼儿福祉的负担，可能对其大脑发育和认知功能产生严重影响。然而，近年来，几项研究报告称，慢性暴露于高血糖和增加的葡萄糖变异性也可能对DM1儿童的大脑结构和功能产生重大后果。因此，近年来引入的改进和新的胰岛素输送和血糖监测技术旨在提高治疗的灵活性和优化血糖控制，试图确保"正常"生活，减少对发育中大脑和神经认知功能的损害。
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