益生菌和基于微生物组的治疗方法的临床使用、人群影响及抗菌素耐药性考量：综述Clinical Use, Population-Level Impact, and Antimicrobial Resistance Considerations of Probiotics and Microbiome-Based Therapeutics: Review

摘要

益生菌和基于微生物组的治疗方法正越来越多地用于预防儿童、成人和老年人群中的抗生素相关性腹泻（AAD）并支持肠道微生物群健康。本叙述性综述从随机对照试验和荟萃分析（超过20,000名参与者）中综合的证据表明，早期使用益生菌，特别是鼠李糖乳杆菌GG、双歧杆菌、多菌株配方和布拉酵母菌，与不同研究中AAD发病率相对降低30-40%相关，绝对风险降低约5-12%，具体取决于基础风险、菌株、剂量和使用时机。益生菌通常耐受性良好，3-5%的使用者报告有轻微胃肠道不良反应，严重不良事件主要出现在免疫功能低下个体中，且较为罕见。然而，配方、人群的异质性以及长期真实世界数据的有限性凸显了进一步开展药物流行病学研究、微生物组监测和评估抗菌素耐药性影响的必要性。

关键词：益生菌；微生物组治疗方法；抗生素相关性腹泻（AAD）；鼠李糖乳杆菌GG；双歧杆菌；布拉酵母菌；多菌株配方；抗菌素耐药性（AMR）；安全性；药物流行病学

1. 引言

人类肠道微生物组是一个动态且功能复杂的生态系统，对营养代谢、免疫调节和定植抵抗至关重要[1,2,3]。由抗生素、疾病或饮食变化引起的干扰会破坏微生物平衡，使个体易患胃肠道症状并增加感染易感性[4,5,6]。这些干扰突显了益生菌和基于微生物组的治疗方法的临床相关性，这些方法被定义为旨在提供健康益处的活微生物或微生物群落[7,8,9]。

随机对照试验（RCTs）的证据表明，特定益生菌菌株可以降低抗生素相关性腹泻（AAD）的发病率和严重程度，特别是在与抗生素治疗同时或紧随其后使用时[10,11,12,13]。然而，从受控临床试验到常规实践的转化仍然不一致。真实世界使用模式——包括产品选择、剂量、时机、依从性和长期结果——在医疗保健环境中记录不足且差异很大[14,15,16]，凸显了药物流行病学中的一个关键缺口。

随着微生物治疗方法使用的扩大，安全性考量变得越来越重要。虽然益生菌通常被认为安全，但某些人群——如免疫功能低下者、危重患者或有中心静脉导管者——可能面临更高风险[17]。新兴证据还引发了担忧，即益生菌可能通过水平基因转移或选择耐药共生种群，特别是在抗生素暴露期间，对抗菌素耐药性（AMR）产生贡献[18,19]。这些问题强化了全面综合安全数据、微生物学见解和监管考量的必要性。

本叙述性综述整合了临床证据、真实世界药物流行病学趋势、安全考量和AMR影响——这些领域通常被单独处理。通过将机制见解与人群水平观察相结合，本综述旨在提供对益生菌和基于微生物组的治疗方法的临床效用和局限性的上下文相关理解。

尽管许多现有综述讨论了益生菌在预防抗生素相关性腹泻中的作用，但大多数主要关注从随机对照试验得出的疗效结果。然而，在常规临床实践中，益生菌的使用超出了受控研究环境，涉及不同人群、处方模式、依从行为和长期安全考量。因此，本综述采用更广泛的视角，将临床证据与真实世界使用、药物流行病学观察以及与抗菌素耐药性和耐药组相关的新兴问题相结合。通过将这些方面整合起来，本综述力求将益生菌和基于微生物组的疗法置于更现实的临床和公共卫生背景中。

相应地，以下部分组织成解决临床有效性、真实世界使用、安全考量和抗菌素耐药性的主题小节，随后是结论和未来展望。

本综述的目标是：

• 描述真实世界使用模式和临床适应症
• 讨论在不同人群和临床环境中报告的有效性
• 评估安全概况和菌株特异性风险
• 检查对耐药组和AMR动态的潜在影响
• 识别证据缺口并为未来研究和监管提供建议

2. 方法论

2.1. 叙述性方法

本综述采用叙述性、非系统性方法，适用于跨越微生物学、临床医学、安全评估和抗菌素耐药性考量的主题。叙述性方法允许在没有正式系统选择程序的情况下对异质性发现进行概念整合[6,8]。

2.2. 概念框架

本综述在描述人类肠道微生物群的基础文献[1,2,3,4,5]和定义益生菌及其机制的专家共识文件[6,8]的概念指导下进行。这些资料塑造了所探讨的广泛主题，包括微生物组恢复力、临床结果和安全考量。

2.3. 证据收集

通过数据库搜索和对关键出版物参考列表的筛选，迭代识别相关文献。在主要科学数据库（包括PubMed、Scopus和Web of Science）中进行搜索。搜索广泛涵盖了约2000年至2024年发表的同行评审出版物，反映了现代益生菌和微生物组研究的扩展。仅考虑以英语发表的文章。

与本综述的叙述性质一致，未基于研究设计施加限制，证据选择由概念相关性而非详尽包含指导。优先考虑对临床指南或共识声明有影响的大型荟萃分析、设计良好的随机对照试验和高引用研究。重点是解决以下问题的研究：

• 益生菌机制[6,8,11]
• 与抗生素相关性腹泻相关的临床结果[13,14,15,16,17,18,19,20]
• 微生物群破坏和恢复[12,16]
• 安全概况和益生菌相关不良事件[21,22,23,24,25]
• 抗菌素耐药性考量[23,26]

关键研究基于其与临床实践的相关性、研究设计严谨性、人群规模以及对后续研究的影响（包括在后期综述和指南中的频繁引用）进行选择。强调近期的荟萃分析和标志性随机对照试验，以提供平衡且具有临床意义的概述，而非对所有研究进行详尽列举。这一过程有意灵活，未采用预定义的排除标准，符合叙述性综述原则[6,9]。这种方法旨在捕捉概念相关的文献体，而非提供详尽或系统的综合。

2.4. 证据的选择和使用

证据基于概念相关性而非详尽性进行选择。纳入的研究包括随机试验、观察性研究、机制论文、荟萃分析和微生物学报告，为以下方面提供见解：

• AAD的有效性[13,14,15,16,17,18,19,20]
• 微生物群水平效应[12,16]
• 安全性和罕见不良事件[21,22,23,24,25]
• AMR动态和耐药组考量[23,26]

2.5. 主题组织

见解按主题而非系统性组织：

• 抗生素治疗期间的微生物群破坏[1,3,12,16]
• 基于微生物学的益生菌机制[6,8,11]
• 成人、老年人和儿科人群的临床结果[13,14,15,16,17,18,19,20,27]
• 安全概况和宿主易感性[21,22,23,24,25]
• 抗菌素耐药性考量[23,26]

2.6. 叙述性综合

数据以描述方式综合。机制合理性（如竞争排斥、免疫调节、短链脂肪酸（SCFAs）产生）与临床观察一起解释[6,8,11]。AAD降低的趋势与微生物群恢复力文献一起考虑[12,16]。安全问题根据病例报告和专家分析进行解释[21,22,23,24,25]。包括益生菌携带的抗菌素耐药基因（ARGs）在内的AMR相关问题在概念上进行了整合[23,26]。

2.7. 局限性

作为一篇叙述性综述，本研究不应用系统质量评估工具，且效应量无法定量汇总。对异质性研究设计的证据进行定性解释。发表偏倚以及来自动物或体外研究的转化局限性也可能影响结论。本综述旨在提供解释性、假设生成的见解，而非明确的临床指导。

2.8. 证据部分

1. 真实世界使用和临床适应症

益生菌在临床实践中最常用于预防抗生素相关性腹泻（AAD），特别是在接受广谱抗生素的患者中。观察性研究和调查显示，医院和门诊环境中的使用率各不相同，受菌株可用性、临床医生熟悉度、患者年龄和合并症的影响[14,15]。多项试验表明益生菌与AAD发病率降低相关，但研究人群中基础AAD发病率差异很大，从而影响临床获益的绝对幅度。

在成人中，鼠李糖乳杆菌GG、长双歧杆菌和多菌株配方常用。临床试验一致报告，当益生菌与抗生素共同给药时，AAD发病率降低，早期启动（与第一剂抗生素同时）与更高疗效相关[13,16]。例如，Wanyama等人[13]报告了42项RCTs（涵盖11,305名参与者）中成人AAD相对风险降低37%，更高剂量带来增量益处。Zhang等人[14]同样证明，在老年人（>65岁）中使用多菌株益生菌与抗生素一起使用时，AAD降低40%，强调了早期和适当剂量给药的重要性。

除AAD预防外，益生菌还用于支持一般肠道健康、抗生素治疗后恢复微生物群，以及作为胃肠道疾病（如肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）和幽门螺杆菌根除）的辅助治疗[16,17,18]。然而，详细说明流行率、依从性、人口统计学和长期消费的真实世界数据有限，导致对人群水平暴露和影响的不确定性[14,15,16]。表1总结了益生菌的真实世界临床使用模式和观察效果。

2. 有效性证据：临床试验和荟萃分析

益生菌的临床有效性在预防成人、儿童和老年人群中的AAD方面得到最佳确立。系统性综述和荟萃分析一致表明腹泻的发病率和持续时间均降低，尽管效应大小因菌株、剂量和人群而异[18,19,20,21]。

Guo等人[18]分析了36项RCTs（9312名参与者），报告合并相对风险（RR）为0.62（95% CI 0.51-0.74），表明使用益生菌可降低38%的AAD风险。亚组分析强调，当益生菌与抗生素同时给药且为多菌株配方时，疗效更高。Liao等人[19]也在不同成人人群中报告了显著的预防效果，强调了时机和基础风险因素的重要性。

在儿科人群中，布拉酵母菌和鼠李糖乳杆菌有效降低了AAD的发病率和持续时间。据报道，15项儿童RCTs中AAD风险降低30-35%[27]，无显著不良事件。老年人群中的证据有限但前景良好，Zhang等人[14]证明当益生菌与抗生素共同给药时，AAD发病率降低40%。

除AAD外，益生菌在IBS、IBD、免疫调节和长期肠道健康方面的证据异质性较大，通常来自小型试验、观察性研究或临床前数据[16,18,20]。一些研究表明IBS症状减轻和抗生素后微生物多样性改善，但常规临床应用的有力证据仍然不足[16,20]。表2总结了随机试验和荟萃分析中关于益生菌对AAD有效性的证据。

益生菌和微生物组治疗方法的作用机制

益生菌通过多种机制发挥有益作用，有助于肠道稳态和疾病预防：

• 病原体竞争排斥：益生菌通过竞争粘附位点和营养物质抑制病原菌定植，对预防艰难梭菌引起的AAD特别相关[6,8,11]。
• 代谢物产生：有益微生物产生SCFAs和细菌素，降低肠道pH值，抑制病原体，促进上皮完整性[6,8]。
• 宿主免疫反应调节：益生菌通过分泌型IgA、调节性T细胞和细胞因子调节增强先天性和适应性免疫，减少胃肠道炎症[6,8]。
• 增强肠道屏障功能：某些菌株强化紧密连接和粘液层，减少病原体和毒素的易位[6,8]。
• 对耐药组动态的间接影响：抗生素后微生物多样性的恢复可能限制耐药病原体的过度生长，尽管存在菌株特异性差异[23,26]。

3. 安全概况和不良事件

益生菌通常耐受性良好，特别是用于短期AAD预防，荟萃分析显示与安慰剂相比，不良事件无显著增加（RR ~1.0，95% CI 0.87-1.14）[18,19,20]。常见副作用轻微且短暂，包括腹胀和胃肠道不适[21]。

脆弱人群，包括免疫功能低下患者、新生儿和危重个体，可能面临罕见但严重的不良事件，如菌血症或真菌血症[21,22,23,24]。长期安全数据有限，因为大多数RCTs是短期的[16,18]。表3总结了不同人群和研究环境中益生菌使用的报告不良事件和胃肠道耐受性。

4. 微生物学考量和抗菌素耐药性（AMR）风险

某些乳杆菌和双歧杆菌菌株携带内在或获得性耐药决定因素（如四环素、万古霉素），引发对水平基因转移的理论风险[23,24,25]。实验研究表明，益生菌和抗生素同时给药可能改变耐药组组成，有时维持或扩大耐药基因的流行[26]。Smith等人[26]观察到个体特异性效应，一些参与者在益生菌补充后持续扩展四环素耐药基因。重要的是，益生菌菌株或共生微生物群中抗菌素耐药基因的存在并不等同于在人类中记录的水平基因转移。虽然实验和动物研究提示理论风险，但直接临床证据证明益生菌介导的人群中耐药基因传播仍然有限。因此，大多数AMR担忧源于体外或临床前模型，而非确认的人类结果。在这种情况下，益生菌对抗菌素耐药性的任何潜在贡献应谨慎解释，并与抗生素暴露本身相关的更高且已确立的基础AMR风险相权衡。大多数报告的耐药决定因素是通过体外检测或实验模型识别的，而益生菌介导的水平基因转移在人类中的直接证据仍然有限。这些观察强化了谨慎解释益生菌AMR相关风险的必要性，并考虑到抗生素暴露本身导致的基础耐药组扰动要高得多。表4总结了常用益生菌菌株的微生物学特征和抗菌素耐药性相关发现。

5. 人群特异性考量

• 儿童：证据支持使用布拉酵母菌和鼠李糖乳杆菌预防AAD，具有良好的安全概况[27]。益生菌相关脓毒症的风险极低，但在严重免疫功能低下的儿科患者中仍需谨慎[21,22]。
• 成人：益生菌有效降低AAD风险，特别是在抗生素治疗早期给药时[13,18]。亚组分析表明，多菌株配方和更高剂量带来更大益处[13,14]。
• 老年人（>65岁）：老年人对AAD的基础易感性更高且合并症更多，可能证明有针对性的预防是合理的。早期启动和适当剂量的多菌株配方有效，但长期定植和安全数据仍然稀少[14,15]。
• 免疫功能低下者：安全性和有效性的证据有限。病例报告表明存在机会性感染的潜在风险，特别是使用新型或特征不清的菌株时[21,22,23,24]。建议进行菌株特异性风险评估和临床监测。

表5总结了儿童、成人、老年人和免疫功能低下者之间益生菌适应症、观察到的有效性和安全考量的人群特异性差异。

6. 辅助和补充用途

除AAD预防外，益生菌和微生物组治疗方法越来越多地被考虑用于：

• 抗生素治疗后或胃肠道疾病后的肠道微生物群恢复[16,28]
• 在幽门螺杆菌根除期间作为辅助治疗，以减少胃肠道副作用[16,29]
• 维持一般肠道健康，预防复发性胃肠道（GI）症状，或调节免疫介导的疾病[30]

这些应用的证据仍然异质性较大，通常来自小型试验、观察性研究或临床前数据。强有力的群体水平数据缺乏，限制了AAD预防以外的常规建议[16,18,20]。表6总结了AAD预防以外的益生菌报告辅助和补充用途，以及观察结果的异质性。

7. 监管、指南和公共卫生影响

益生菌的全球商业化带来了监管和政策挑战。菌株组成、剂量、配方和标签的差异——加上长期安全性和AMR数据有限——需要监管监督。

建议包括：

• 在市场批准前强制表征菌株并筛查耐药基因[23,24,25]；
• 上市后监测和基于登记的长期结果、定植模式和耐药组效应监测[14,15,16]；
• 明确标签，指定菌株、剂量、预期用途、目标人群和禁忌症（如免疫功能低下者）[14]；
• 开发整合微生物学、临床结果和公共卫生考量的循证指南[14,15]。

这些措施将优化治疗益处，最小化潜在AMR风险，并支持在不同人群中负责任地使用微生物治疗方法。

8. 知识缺口和未来方向

关键缺口仍然存在：

• 跟踪使用、依从性、定植和临床结果的纵向药物流行病学研究[14,15,16]；
• 以宏基因组学和耐药组为重点的监测，以监测抗菌素耐药性动态，特别是在长期或重复使用益生菌者中[23,24,25,26]；
• 在脆弱人群（儿童、老年人、免疫功能低下者）中进行分层研究，以评估真实世界风险-收益[14,15,16]；
• 标准化报告（菌株、剂量、时机、配方）和结果测量，以实现研究间的可比性[16,18]；
• 整合微生物学、临床和公共卫生视角的监管框架，用于益生菌管理[14,15]。
• 总体而言，临床疗效结果主要由随机试验支持，而安全性和AMR相关发现则依赖于观察性或机制证据。

3. 讨论

本叙述性综述整合了来自随机对照试验（RCTs）、荟萃分析和观察性研究的证据，对益生菌和基于微生物组的治疗方法的临床使用、有效性、安全性和抗菌素耐药性（AMR）考量进行了全面评估。尽管证据支持在成人、儿童和老年人群中使用益生菌预防抗生素相关性腹泻（AAD），但临床获益的幅度和短期安全概况应在基础AAD风险和临床背景的背景下解释[13,14,15,16,17,18,19,20,27]。基础AAD发病率在不同人群和医疗保健环境中差异很大，直接影响获益的绝对幅度。虽然临床试验中报告的相对风险降低可能在临床上有意义，但相应的绝对风险降低取决于基础发病率，因此在高风险和低风险群体之间可能差异很大。当将试验结果转化为真实世界临床实践时，这一区别尤为重要。长期安全性和人群水平风险仍未得到充分表征，特别是在脆弱群体中，凸显了上市后和药物流行病学监测的必要性。

从药物流行病学角度来看，出现了几个关键点：

• 真实世界使用模式仍然各不相同，不同医疗保健环境中在菌株选择、剂量、相对于抗生素治疗的时机和依从性方面存在差异[14,15,16]。观察性研究表明，早期启动和多菌株配方与更高有效性相关，突显了人群水平使用数据对指导最佳实践的重要性[13,14]。
• 人群水平安全数据有限，特别是在免疫功能低下患者、新生儿和老年成人等脆弱人群[21,22,23,24]。包括机会性感染在内的罕见不良事件凸显了持续药物警戒和基于登记的监测的必要性[22,24]。
• 抗菌素耐药性动态代表了一个关键但探索不足的维度。某些益生菌菌株携带内在或获得性耐药基因，理论上可能转移到共生或致病生物体[23,24,25,26]。基于人群的监测和宏基因组学研究对于量化潜在AMR影响至关重要[26]。重要的是，当前与益生菌相关的抗菌素耐药性担忧在其实证支持水平上有所不同。来自人类临床和观察性研究的证据主要证明抗生素耐药基因的短暂携带和有限的微生物群扰动，而水平基因转移和长期耐药组改变主要从体外或动物模型推断。
• 在长期定植、重复暴露、依从模式和人群水平临床结果方面仍然存在知识缺口[14,15,16,23,24,25,26]。需要整合临床、微生物组和耐药组数据的药物流行病学研究，以生成能够指导微生物治疗方法安全有效使用的证据。

从证据水平角度看，益生菌在预防抗生素相关性腹泻方面的有效性主要由随机对照试验和荟萃分析支持，代表中到高水平证据。相比之下，长期安全性、真实世界使用模式和抗菌素耐药性结果的数据主要来自观察性研究、病例报告或机制研究，因此代表较低水平证据。虽然机制和实验研究提出了关于水平基因转移的理论担忧，但人类中益生菌诱导的抗菌素耐药性的直接临床证据仍然有限。因此，AMR相关风险应谨慎解释，强调监测而非明确的临床危害。

总体而言，这些发现表明益生菌和基于微生物组的干预措施是有望成为人群水平支持策略，特别是用于缓解AAD。然而，为了优化其在临床实践中的影响，研究应侧重于真实世界有效性、依从性、长期安全性和耐药组监测[14,15,16,23,24,25,26]。重要的是，人群水平影响不应仅从相对效应估计推断，未来研究应优先报告绝对风险差异和基础发病率，以更好地指导临床和公共卫生决策。

本叙述性综述独特地整合了益生菌和基于微生物组的治疗方法的临床疗效、安全概况、真实世界使用模式和抗菌素耐药性（AMR）考量，提供了很少一起处理的全面视角[13,14,15,16,18,19,27]。它评估了儿童、成人、老年人和免疫功能低下者的特定人群结果，突出了有效性和潜在风险的差异[13,14,18,21,27]。总结了包括罕见机会性感染在内的安全担忧，以及关于耐药组动态和潜在水平基因转移的证据[17,21,22,23,24,25,26]。本综述确定了关键知识缺口，并强调了进行长期药物流行病学研究、人群水平微生物组和AMR监测以及监管指导的必要性，以优化益生菌的安全有效使用[14,15,16,23,24,25,26]。

4. 结论

益生菌和基于微生物组的干预措施为预防成人、儿童和老年人群中的抗生素相关性腹泻提供了有效策略，通常具有良好的短期安全概况。然而，菌株、剂量、治疗时机和人群特征的变异性，加上有限的长期真实世界数据，限制了关于慢性使用、定植和对抗菌素耐药性影响的结论。包括免疫功能低下者在内的脆弱人群需要仔细考虑。

基于现有证据，可以认为在一般健康人群中使用益生菌预防抗生素相关性腹泻是一种可实施的干预措施。相比之下，关于长期人群水平有效性、重复暴露、高风险人群使用以及抗菌素耐药性监测的问题仍然是重要的研究优先事项。

未来研究应优先考虑长期药物流行病学研究、人群水平微生物组监测以及循证指南和监管框架的开发，以最大化治疗益处，同时最小化潜在的抗菌素耐药性风险。安全有效的益生菌使用需要仔细的菌株选择、适当的剂量和特定人群监测。对于一般健康的成人，建议在抗生素使用的同时早期使用益生菌；对于老年人，首选多菌株配方；而对于免疫功能低下者，需要密切监测。

表格

表1. 益生菌的真实世界临床使用模式和观察效果

表2. 随机试验和荟萃分析中关于益生菌对AAD有效性的证据

机制说明：

(1) 病原体竞争排斥：益生菌抑制病原体（如艰难梭菌）定植

(2) 代谢物产生：SCFAs和细菌素降低肠道pH值，促进上皮完整性

(3) 免疫调节：通过IgA、调节性T细胞、细胞因子调节增强先天/适应性免疫

(4) 肠道屏障增强：强化紧密连接和粘液层

(5) 耐药组/AMR考量：某些菌株可能携带耐药基因；建议进行人群水平监测

表3. 安全概况和不良事件

报告的不良事件发生率可能被低估，因为大多数随机对照试验是短期的，未设计用于捕捉罕见或延迟的不良结果。长期安全数据仍然有限。

表4. 微生物学考量和AMR风险

表5. 人群特异性考量

表6. 辅助和补充用途

【全文结束】