肠道微生物组——由消化道内数万亿微生物组成——对消化和整体健康至关重要。饮食和药物塑造这些微生物生态系统，但遗传因素的贡献一直难以确定。如今，一项针对大鼠（人类肠道研究的模式生物）的新研究发现，大鼠肠道微生物组的构成不仅受其自身基因影响，还受其同居伙伴基因的塑造。
该发现揭示了基因与社会互动交织的新机制：通过个体间交换的共生肠道微生物。研究结果有助于阐明基因与微生物组在人类疾病中的相互作用。这项由加州大学圣地亚哥分校和巴塞罗那基因组调控中心研究人员领导的研究于2025年12月18日发表在《自然·通讯》期刊上。
在人类中，仅有两个基因被可靠证实与肠道细菌相关：影响乳糖消化微生物的乳糖酶基因（决定成年人能否消化牛奶），以及通过未知机制影响微生物的ABO血型基因。更多基因-微生物关联可能确实存在，但一直难以分离验证。
为深入理解基因如何塑造微生物组，研究人员转向大鼠——它们共享哺乳动物生物学的诸多特征，且可在受控条件下培育。
"肠道内生存的微生物相似但不完全相同，"加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学系基础研究副主任兼教授亚伯拉罕·帕尔默博士表示。
研究团队整合了来自美国四个不同设施的四千只基因独特大鼠的遗传与微生物组数据，测试了哪些遗传效应能在不同环境中保持稳定。
"我们想探究这些动物的遗传变异性是否会影响其肠道微生物组成。这是个绝佳机会，因为所有动物摄食相同食物，无需担心基因通过食物选择间接影响微生物组。这使系统更为简化。"
亚伯拉罕·帕尔默 加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学系基础研究副主任、教授
团队识别出三个遗传区域，其对肠道细菌的影响在四组大鼠的不同培育条件下始终保持一致。最强关联出现在ST6GALNAC1基因（为肠道黏液添加糖分子）与副普雷沃菌（以这些糖分为食的细菌）丰度之间，该关联在所有四组中均被发现。
第二个区域包含构成保护性黏液层的多个基因，与厚壁菌门细菌相关。第三个区域包含Pip基因（编码抗菌肽），与鼠杆菌科相关——该细菌家族在啮齿类动物和人类中均普遍存在。
社交中的基因效应
尽管基因本身不会在个体间跳跃，但微生物可以。研究发现某些基因偏好特定肠道细菌，而这些细菌可通过密切社交接触传播。
"这是遗传影响通过社交接触溢出至他人的结果，"基因组调控中心资深作者阿梅莉·博博士表示，"基因塑造肠道微生物组，我们发现起作用的不仅是自身的基因。"
大规模研究使团队得以估算每只大鼠微生物组中由自身基因与笼伴基因分别解释的比例。
这种被称为"间接遗传效应"的现象经典案例是：母亲基因通过提供环境塑造后代的生长或免疫系统。
研究的受控条件使团队得以通过计算模型，将个体微生物的直接遗传效应与社交伙伴施加的间接效应分离，从而以全新方式研究这些影响。
"由于本研究中的大鼠被随机分配社交伙伴，我们规避了人类研究中普遍存在的问题——人类通常自主选择社交伙伴，"帕尔默解释道。
研究人员发现，某些鼠杆菌科物种的丰度受通过微生物交换社交传播的遗传效应塑造。在三个新发现的基因-微生物关联中，纳入这些间接社交效应使模型中的总遗传影响扩大了四至八倍。
"我们可能仅触及冰山一角，"博指出，"随着分析技术的进步，更多微生物将被识别。"
人类健康启示
通过证明遗传影响可与肠道微生物传播耦合，该研究揭示了新机制：个体的遗传特征可通过整个社交群体扩散，改变他人生物学特性而不改变其DNA。鉴于肠道微生物组对健康日益重要的证据，若人类存在类似效应，则既往研究可能严重低估了遗传因素对疾病风险的影响。
"尽管人类细节与大鼠发现不同，但本研究指明了理解宿主基因与微生物基因如何协作引发复杂疾病的路径——从心血管疾病、肥胖到阿尔茨海默病等微生物组相关疾病，"加州大学圣地亚哥分校儿科、生物工程及计算机科学与工程系教授、微生物组创新中心主任罗伯·奈特博士表示。
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