银屑病的药物微生物组学：全身治疗中的微生物组-药物相互作用Pharmacomicrobiomics in Psoriasis: Microbiome–Drug Interactions Across Systemic Treatments

摘要

银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤病，对全身治疗的反应差异很大。新兴证据表明微生物组是药物疗效和毒性的潜在调节剂。肠道细菌可酶解药物（如甲氨蝶呤），改变其生物利用度和治疗结果；微生物代谢产物——包括短链脂肪酸、支链氨基酸和色氨酸衍生物——塑造宿主免疫和屏障完整性，影响药物作用。基线微生物特征与治疗反应相关，可能预测抗TNF或IL-17抑制剂的疗效。全身治疗本身也会重塑微生物群落：IL-17阻断诱导肠道和皮肤微生物群的广泛变化，而环孢素和抗TNF药物作用较温和。阿普斯特和富马酸等小分子可能减少真菌过度生长并影响微生物组成，而JAK/TYK2抑制剂的数据仍有限。值得注意的是，目前证据存在文献偏倚，偏重肠道微生物群，而口腔和皮肤轴的作用尚待充分研究。辅助微生物组导向的干预措施，包括益生菌和粪便微生物群移植，已显示出通过促进抗炎类群和恢复屏障功能来增强治疗效果的潜力。尽管有这些令人鼓舞的发现，当前证据异质性较大，通常受限于样本量小、随访时间短和方法学差异。将药物微生物组学数据与临床、遗传和多组学分析整合，可实现银屑病的精准医学方法，从而根据个体微生物和代谢特征选择治疗方案。未来研究应聚焦于纵向、多中心研究，以确定可操作的微生物生物标志物，阐明药物、微生物和宿主免疫之间的机制性相互作用，并在随机试验中评估微生物组靶向辅助治疗的效果。理解全身治疗与微生物组之间的双向交互作用可能改变银屑病的管理，提高疗效，减少不良事件，并实现持久的个性化反应。

关键词：银屑病；药物微生物组学；微生物组；肠道微生物群；皮肤微生物群；药物代谢；生物疗法；甲氨蝶呤；益生菌；粪便微生物群移植（FMT）

1. 引言

银屑病是一种由失调的细胞因子通路（IL-6、INF、TNF、IL-17、IL-23）驱动的慢性炎症性免疫介导的皮肤病，并受遗传和环境因素影响[1]。患者对治疗的反应差异很大，传统上归因于宿主遗传学和环境因素。最近，微生物组被认为是影响药物反应的关键因素[2]。宿主肠道和皮肤微生物可酶解药物，改变其吸收和代谢，而全身免疫调节剂反过来重塑微生物群落[3,4]。药物微生物组学研究微生物群如何影响药物药代动力学（PK）和/或药效学（PD），以及治疗如何改变微生物群落[5]。这种相互作用在银屑病中可能至关重要：例如，肠道微生物群的组成和功能不仅与健康人不同（如短链脂肪酸产生者减少、阿克曼菌丰度降低），而且在治疗过程中动态变化，可能影响治疗反应[6,7]。事实上，微生物酶可直接代谢药物（如细菌羧肽酶降解甲氨蝶呤），微生物代谢产物可调节药物靶点（如短链脂肪酸影响IL-17/Treg平衡），而治疗可重塑微生物组，影响疗效和安全性（如IL-17抑制剂诱导的肠道菌群失调与炎症性肠病风险相关）[8,9]。本综述旨在批判性地综合目前关于银屑病药物微生物组学的证据，特别关注肠道、皮肤和口腔微生物群如何影响全身治疗的药代动力学、药效学、疗效和安全性。通过整合机制见解与临床数据，我们旨在阐明哪些微生物组-药物相互作用在生物学上合理、临床相关且可能具有可操作性，同时指出目前阻碍常规临床实施的空白。

2. 方法

我们对截至2025年7月的英文出版物（PubMed、PMC、Web of Science）进行了全面的叙述性文献综述。搜索采用针对性的关键词和布尔运算符组合，以确保对该领域的广泛而具体的覆盖。为了纳入最新和最具影响力的证据，在修订过程中手动识别并整合了2026年初发表的额外关键研究。搜索策略结合了与银屑病相关的术语（如“psoriasis”、“psoriatic”）和广泛的微生物组相关描述词，包括“microbiome”、“microbiota”、“gut bacteria”、“dysbiosis”、“gut flora”、“skin microbiome”和“oral microbiota”。为捕捉药物微生物组学证据，这些术语与特定的治疗药物和类别进行交叉引用，如“methotrexate”、“cyclosporine”、“acitretin”、“apremilast”、“deucravacitinib”、“JAK inhibitor”和“biologic*”。对单个分子进行了详细搜索，包括TNF-α抑制剂（阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普、赛妥珠单抗）、IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、比美奇珠单抗、布罗达单抗）、IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗、替瑞奇珠单抗）和IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）。此外，使用“pharmacokinetics”、“pharmacodynamics”、“drug metabolism”、“treatment response”、“biomarker”、“probiotic*”和“fecal microbiota transplant”（FMT）等术语来识别机制和临床结局。我们纳入了原创研究（临床试验、队列研究和横断面研究）、提供机制见解的临床前模型以及系统综述或荟萃分析。排除标准侧重于（1）无法获取全文的文章，（2）机制数据不足的病例报告，（3）仅关注局部治疗而无全身相关性的研究，以及（4）重复发表。关注的结局包括基线微生物群对药物PK/PD和反应的影响；药物对微生物组成/功能的影响；已识别的机制；反应/毒性的微生物生物标志物；以及治疗意义。证据以叙述方式综合并按治疗类别主题组织。

3. 银屑病中的肠道、口腔和皮肤微生物群

3.1. 银屑病中的肠道菌群失调

银屑病患者的肠道微生物组表现出一致的菌群失调（图1，表1）。与健康个体相比，银屑病患者显示微生物类群改变：例如，拟杆菌门（包括拟杆菌属）丰度降低，厚壁菌门和放线菌门增加已有报道[10]。特别是，在未经治疗的银屑病中观察到致病共生菌如埃希氏菌-志贺氏菌的扩张，并与较高的促炎标志物相关[10]。相反，黏液降解细菌如阿克曼菌和丁酸产生菌如普拉梭菌的减少已被一致报道[6,7]。这种菌群失调可能增加肠道通透性和全身性炎症；事实上，银屑病中已检测到肠道屏障缺陷和循环微生物产物（如脂多糖）升高，支持肠道屏障破坏[11]。这种屏障功能障碍进一步因功能性代谢转变而加剧。银屑病微生物组的特点是短链脂肪酸（SCFA），特别是乙酸和丁酸的产生显著减少。在生理条件下，SCFA对于维持屏障完整性和诱导调节性T细胞（Treg）以抑制炎症至关重要。它们的消耗，再加上来自革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS）等促炎细菌成分的富集，驱动免疫系统向Th1/Th17主导的轮廓发展，从而放大银屑病炎症级联反应[6]。

3.2. 银屑病中的皮肤微生物群

皮肤微生物群在维持表皮屏障完整性、局部免疫耐受和抵御病原体定植方面发挥着核心作用（图2）。它由细菌、真菌、病毒和螨虫组成的动态群落构成，优势属包括葡萄球菌、皮肤杆菌和棒状杆菌[12]。与在银屑病中已得到广泛研究的肠道微生物群不同，皮肤微生物生态系统直到最近才引起与银屑病炎症相关的关注。在银屑病患者中，研究报告了微生物多样性的降低以及组成上的变化，表现为金黄色葡萄球菌、松鼠葡萄球菌和克罗彭施泰特棒状杆菌的增加，同时共生菌如表皮葡萄球菌和痤疮皮肤杆菌减少[13,14]。这些改变在皮损皮肤中比非皮损皮肤更明显，表明疾病相关的菌群失调。金黄色葡萄球菌通过超抗原和蛋白酶信号促进角质形成细胞活化和IL-17驱动的炎症。表皮葡萄球菌通常通过刺激紧密连接蛋白（如闭合蛋白、claudin-1）和抗菌肽的产生来维持屏障完整性[15]。它们在银屑病皮肤中的消耗损害了这些保护功能。痤疮皮肤杆菌可产生激活芳烃受体（AhR）的代谢产物，促进调节性T细胞分化并抑制Th17介导的炎症[16]。有益共生菌的丧失加上致病共生菌的扩张创造了一个免疫学上不利的环境，使银屑病炎症持续存在。此外，多组学研究已经识别出银屑病皮肤中与疾病严重程度和治疗反应相关的微生物和代谢生物标志物[16,17]。此外，干预策略如使用益生元霜、后生元分子（如细菌裂解物）和皮肤微生物群移植正在研究中。新兴证据表明，恢复皮肤微生物平衡可能与全身治疗协同作用，提高疗效并可能降低复发率[18]。

3.3. 银屑病中的口腔微生物群

虽然经常被忽视，但银屑病和银屑病关节炎患者的口腔微生物群可能发生改变，并在“口腔-肠道-皮肤”轴中构成潜在的炎症库。Qiu等人报告了念珠菌属在口腔定植的增加，尤其是在皮肤受累更严重的患者中[19]。最近使用16S rRNA测序的定量分析揭示了更详细的模式：Zhao等人（2024）显示，与健康对照组相比，银屑病患者中普雷沃菌属、普雷沃菌属7和牙龈卟啉单胞菌的相对丰度增加，而嗜血杆菌属减少[20]。他们还发现，别普雷沃菌属、卟啉单胞菌属和奈瑟菌属与银屑病严重程度（PASI评分）呈正相关，而韦荣球菌属呈负相关[20]。在门水平上，这表现为拟杆菌门增加和变形菌门减少。从机制上讲，这种口腔菌群失调可能通过两条途径促进全身性炎症。首先，“吞咽微生物群”假说认为，口腔致病共生菌（如卟啉单胞菌、克雷伯菌）可转移到肠道，加剧肠道菌群失调和屏障通透性。其次，牙龈卟啉单胞菌表达肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD），一种能够瓜氨酸化宿主蛋白的酶。瓜氨酸化的肽是强效自身抗原，可触发IL-23/Th17活化，将牙周健康直接与银屑病炎症联系起来[21]。考虑到牙周病的频繁共存及其在放大Th17介导的免疫活化中的潜在作用，口腔微生物群作为疾病进展和治疗反应性的潜在调节因素值得更多关注[22]。在开具可能增加念珠菌病风险的疗法（如IL-17抑制剂）时应特别注意。

表1. 银屑病中肠道、皮肤和口腔生态位的主要分类学改变及其功能性免疫学后果总结。

缩写：SCFA，短链脂肪酸；Treg，调节性T细胞；LPS，脂多糖；Th1/Th17，1型/17型辅助性T细胞；AMP，抗菌肽；AhR，芳烃受体；PASI，银屑病面积和严重程度指数；PAD，肽基精氨酸脱亚胺酶。图例：↑ 增加；↓ 减少。

4. 银屑病中的药物微生物组学

4.1. 阿维A

阿维A是一种第二代单芳香维甲酸，通过与核维甲酸受体（RAR）和维甲酸X受体（RXR）结合发挥治疗作用，从而正常化角质形成细胞分化并减少表皮过度增殖[23]。目前仍缺乏阿维A单药治疗的直接微生物组研究，这构成了我们对银屑病维甲酸治疗理解的空白。在一项对70名银屑病患者的前瞻性研究中，Zhou等人对一组给予阿维A加传统“凉血解毒方”（CBDF），另一组仅给予阿维A。8周后，阿维A+CBDF组的肠道微生物群α多样性较基线显著增加，而仅阿维A组未表现出这种多样性增益[24]。这表明阿维A在联合辅助草药治疗时可调节肠道生态系统，尽管阿维A单药治疗对微生物多样性的影响可忽略[24]。

4.2. 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），从而抑制快速分裂细胞中的DNA合成，并增加腺苷（一种强效的内源性抗炎介质）的释放[25]。肠道微生物群可显著影响MTX的PK和/或PD。体外实验中，人肠道细菌可以代谢/清除MTX，可能降低其治疗效果[4]。对类风湿关节炎（RA）患者的研究发现，基线肠道组成可预测MTX反应[26]。Qiu等人分析了银屑病患者在MTX治疗前的血液代谢组和肠道宏基因组。他们发现基线代谢/微生物特征可预测结局：反应差的患者血清营养代谢物水平较高，肠道微生物群更“丰富”（如芽孢杆菌、乳杆菌目、伯克霍尔德菌目、戈登菌属和粪拟杆菌）[19]。相比之下，反应者显示较低的基线微生物活性。MTX治疗16周后，肠道微生物组显示代谢通路活性降低，良好反应者表现出更高的残留微生物活性，但脂肪酸生物合成较少[19]。作者得出结论，血液代谢状态和肠道微生物群组成影响MTX有效性，而且MTX可能部分通过调节共生肠道细菌发挥其作用[19]。同样，一篇综述指出，对MTX无效的银屑病患者往往比有效者具有更高的肠道微生物多样性和更低的微生物代谢活性[27]。这些观察结果暗示，高度多样化或活跃的肠道菌群可能会降低MTX疗效，可能通过代谢或以其他方式中和药物。尽管缺乏银屑病中详细的药代动力学研究，但从RA已知肠道细菌可调节MTX代谢（例如，细菌二氢叶酸还原酶变体）[27]。因此，肠道微生物图谱可能有助于预测MTX反应。相反，MTX治疗本身也会改变肠道微生物组[19]。MTX后观察到的微生物代谢通路减少表明MTX直接或间接抑制了某些细菌（可能对叶酸代谢重要的细菌）[19]。体外实验显示，MTX可通过阻断二氢叶酸还原酶抑制细菌生长，动物研究也表明甲氨蝶呤降低了某些肠道共生菌的水平[27]。这些效应可能既影响疗效也影响不良反应（例如，MTX诱导的菌群失调可能与胃肠道毒性有关）。总之，目前银屑病的证据表明存在双向相互作用：肠道微生物群组成影响MTX疗效，同时MTX扰乱肠道微生物生态系统[19,27]。识别所涉及的具体分类群或基因（如叶酸通路细菌）仍是进一步研究的领域。

4.3. 环孢素

环孢素A（CyA）是一种钙调磷酸酶抑制剂，特异性靶向T淋巴细胞。通过与亲环蛋白形成复合物，它阻断钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止NF-AT的核转位以及IL-2等细胞因子的转录[28]。CyA是一种亲脂性药物，口服吸收变异较大。临床前数据突显了肠道微生物对CyA药代动力学的显著影响。在抗生素处理的大鼠（微生物群耗竭）中，CyA的生物利用度增加了约155%[29]。同时伴随肝脏和肠道CYP3A1、UGT1A1和P-糖蛋白表达的显著下调[29]。粪便微生物群移植恢复了微生物群落并使CyA水平正常化。相关性分析确定了特定菌属（如别普雷沃菌属、颤螺旋菌科UCG-005、副萨特菌属、解木聚糖真杆菌）的丰度与CyA生物利用度相关[29]。这些结果表明肠道细菌调节CyA的代谢和转运：细菌耗竭减少药物代谢（较少CYP3A1）和外排（较少P-gp），从而提高CyA的血药浓度。尽管是临床前研究，但强烈提示CyA水平的个体间变异（这是一个临床问题）可能部分归因于微生物组的差异。另一方面，人类研究表明CyA本身对肠道微生物组成的影响有限。在一项初步的离体和体内研究中，健康受试者接受结肠靶向微囊化CyA（SmPill）治疗6周后，微生物多样性和相对丰度变化很小[30]。短链脂肪酸分析显示丁酸盐略有增加，但整体群落结构保持稳定[30]。因此，与广谱抗生素不同，CyA在靶向制剂中似乎对肠道微生物群造成最小的扰动。总之，临床前数据强烈支持肠道微生物群影响CyA药代动力学，而临床数据表明CyA（以微囊化制剂形式）不会显著破坏肠道细菌群落[29,30]。这表明基线微生物组图谱可能潜在地预测CyA血药浓度和毒性风险。

4.4. 生物制剂（抗TNF、抗IL-17、抗IL-12/23、抗IL-23）

生物制剂靶向驱动银屑病炎症级联反应的特异性细胞因子。TNF-α抑制剂（阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普和赛妥珠单抗）阻断广泛的上游炎症介质，而较新的药物更具选择性地靶向IL-23/IL-17轴。具体而言，IL-17抑制剂中和效应细胞因子IL-17A（司库奇尤单抗、依奇珠单抗）和IL-17F（比美奇珠单抗），或阻断IL-17受体A（布罗达单抗）。上游的IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗、替瑞奇珠单抗）和IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）阻止致病性Th17细胞的扩增和存活[31]。银屑病的生物制剂是最有效的治疗方法之一[32]，并对微生物组产生不同的影响。

关于治疗对微生物群落的直接影响，接受阿达木单抗治疗3个月的患者与基线相比，肠道微生物组多样性或整体组成没有显著变化[33]。银屑病患者的肠道微生物群与健康对照组不同，但阿达木单抗治疗在短期内并未进一步改变主要分类群[33]。这表明TNF阻断对肠道菌群组成的直接影响有限。然而，其他抗TNF药物的微生物组数据仍然有限。相比之下，IL-17抑制剂的作用更为显著。一项针对银屑病患者的纵向研究发现，司库奇尤单抗引起了深远的肠道微生物组改变，包括变形菌门（如肠杆菌科）增加，以及厚壁菌门和拟杆菌门减少[34]。换句话说，抗IL-17治疗破坏了主要的厌氧肠道细菌。在分类学上，IL-17阻断显著增加了粪拟杆菌和海神杆菌，同时显著减少了丁酸产生菌属布劳特菌属和罗斯氏菌属[34]。这些变化可能影响炎症：布劳特菌属和罗斯氏菌属已知产生抗炎SCFA并调节Th17/Treg平衡[27]。此外，Yeh等人观察到，以柠檬酸杆菌属、葡萄球菌属和哈夫尼菌属/肥胖菌属分类群为特征的基线肠道微生物群可能作为预测司库奇尤单抗反应的潜在生物标志物[34]。在IL-12/23阻断（乌司奴单抗）下，肠道变化较温和：一项研究仅发现6个月后粪球菌属增加，无显著的全局变化。在肠道之外，关于生物治疗期间皮肤微生物组的现有证据仍然有限。在皮肤上，Loesche等人观察到，在乌司奴单抗治疗期间，微生物差异在各身体部位之间增加，但未重新建立一致的皮肤微生物组，表明低丰度分类群（如乳球菌、奈瑟菌）仅零星出现[34,35]。这些模式的具体含义尚不完全清楚，但富集产生短链脂肪酸和其他抗炎代谢产物（如厚壁菌门成员）的共生菌可能是有益的[27]。

除了这些药物诱导的变化，药物微生物组学的一个关键方面是微生物组作为治疗反应预测因子的作用。不同的基线肠道微生物群谱已与临床结局相关联，提示对生物制剂选择具有潜在的预测价值。在司库奇尤单抗研究中，反应者和无反应者具有不同的治疗前微生物组。Yeh等人观察到，以柠檬酸杆菌属、葡萄球菌属和哈夫尼菌属/肥胖菌属分类群为特征的基线肠道微生物群可能作为预测司库奇尤单抗反应的潜在生物标志物[34]。类似地，功能宏基因组通路在反应者组之间不同：对IL-23阻断（靶向IL-23轴，药物存活时间可能更长[36,37]）的反应者表现出牛磺酸/亚牛磺酸代谢的富集，而IL-17反应者的微生物组富集了抗生素和氨基酸生物合成通路[38]。这些分类学和代谢特征可能潜在地作为选择最佳生物治疗的生物标志物。

这些双向相互作用的临床意义在安全性和长期维持反应方面尤为明显。有益共生菌如布劳特菌属和罗斯氏菌属的耗竭（它们通过抗炎SCFA调节Th17/Treg平衡）可能部分解释了治疗机制，或者相反，降低了无反应者的药物疗效[27,34]。具体而言，在IL-17抑制期间观察到的丁酸产生共生菌减少可能在机制上与这些患者中新发或加重炎症性肠病的已知风险相关[11,39]。总的来说，这些数据强调了双向相互作用：生物制剂调节肠道细菌，而现有的肠道群落调节药物反应（图3）。重要的是，尽管基线肠道微生物群特征在反应者和无反应者之间似乎不同，但仍需确定这些改变是治疗抵抗的直接驱动因素，还是潜在疾病严重程度和全身性炎症的反映。微生物组指导的生物制剂选择的临床效用仍是一个活跃的研究领域。

4.5. 小分子

银屑病中的靶向小分子治疗（如PDE4和JAK抑制剂、富马酸酯）已有新兴的微生物组数据。阿普斯特是一种口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，可增加细胞内cAMP水平，与微生物菌群显示出有趣的相互作用。在一组顽固性银屑病（位于指甲、头皮或间擦区等难治部位）患者中，阿普斯特治疗显著减少了皮肤、指甲和黏膜的真菌（念珠菌）定植。52周后，83%的白色念珠菌患者完全清除[40]。这表明通过减轻炎症（和Th17介导的免疫活化），阿普斯特也可能恢复微生物平衡并防止真菌过度生长。富马酸二甲酯（DMF）主要通过激活Nrf2抗氧化通路和抑制NF-κB信号发挥免疫调节作用，从而减少氧化应激和炎症细胞因子产生。DMF是另一种全身性抗银屑病药物，具有微生物组效应，主要在多发硬化症（MS）中研究。在MS患者中，DMF治疗6个月并未显著改变整体肠道多样性，但确实降低了某些梭菌属物种的丰度[41]。值得注意的是，出现胃肠道副作用和潮红的患者具有更高水平的链球菌属、嗜血杆菌属、毛螺菌属等，而阿克曼菌属较低，意味着既往存在的菌群失调可能易导致不耐受[41]。这些结果暗示肠道细菌调节DMF的药效学和副作用。Janus激酶（JAK）抑制剂干扰JAK-STAT信号通路，同时阻断多个细胞因子受体（如IFN-γ、IL-6）的细胞内信号传递[42]。JAK抑制剂（托法替布、乌帕替尼）在银屑病微生物组学中的研究较少。一项针对银屑病关节炎（PsA）的小型病例系列研究显示，托法替布治疗后临床症状改善伴随着肠道微生物群的适度变化。总体细菌多样性没有显著改变，但被认为具有免疫调节作用的分类群相对增加[43]。作者得出结论，托法替布在治疗过程中选择了被认为对免疫调节有益的细菌菌株。人类肠道微生物群的离体分析为这些分子的稳定性提供了机制见解。JAK抑制剂如托法替布、巴瑞替尼和filgotinib似乎对微生物代谢具有抗性。此外，它们仅对人类肠道生态系统的整体组成和代谢输出产生轻微影响[44]。Deucravacitinib是首个选择性抑制酪氨酸激酶2（TYK2）的口服药物，TYK2是白细胞介素-23、白细胞介素-12和I型干扰素受体下游细胞因子信号通路的关键介质[45]。迄今为止，尚无研究报告其在银屑病或其他疾病中与微生物组的相互作用[46]。总的来说，JAK抑制剂似乎对肠道菌群影响较小[43]，尽管人类数据有限。

4.6. 益生菌

益生菌和其他以微生物组为靶点的干预措施正被探索作为银屑病的辅助治疗。2023年，Buhas等人在一项开放标签研究中，给患者服用基于芽孢杆菌的益生菌混合物和可发酵低聚糖，持续12周，同时进行标准局部治疗；补充组在PASI、DLQI和血清CRP水平方面显著降低，优于对照组。肠道微生物组分析揭示了向抗炎轮廓的转变：有益分类群（如双歧杆菌）丰度增加，促炎物种减少[47]。这些变化与皮肤结局改善平行，支持治疗性肠-皮肤轴效应。一项包含7个临床试验的荟萃分析发现，益生菌补充可显著改善银屑病结局。虽然服用益生菌并未降低发生银屑病的风险，但它显著降低了PASI评分，并增加了达到PASI75反应的患者比例[48]。这些发现表明，重塑肠道微生物组（例如增加乳杆菌和双歧杆菌）可以增强银屑病患者的抗炎通路。益生菌可能通过增加产生抗炎代谢物（如SCFA）的有益微生物分类群，以及通过增强肠道屏障，从而减少全身性炎症来发挥作用。粪便微生物群移植已在少数病例中进行了试验，并报告获益[49]。总体而言，证据支持微生物组辅助治疗：靶向微生物群可以补充药物治疗[50]。重要的是，益生菌似乎是安全的：报告的不良事件轻微（胃肠道症状），没有严重事件归因于益生菌[51]。个性化使用益生菌或益生元以优化药物反应是一个活跃的研究领域。银屑病全身治疗中微生物组-药物相互作用的总结见表2。

表2. 银屑病全身治疗中微生物组-药物相互作用总结。

缩写：CBDF，凉血解毒方；CYP，细胞色素P450；GI，胃肠道；IL，白细胞介素；JAK，Janus激酶；MTX，甲氨蝶呤；N/A，不适用；Nrf2，核因子E2相关因子2；PD，药效学；P-gp，P-糖蛋白；PK，药代动力学；SCFA，短链脂肪酸；TNF，肿瘤坏死因子；UGT，UDP-葡萄糖醛酸转移酶。图例：↑ 增加；↓ 减少。

5. 结论

微生物组与银屑病全身治疗之间的相互作用是复杂的，并可能具有重要的临床意义。新兴证据表明，肠道和皮肤微生物群落可以调节药物疗效和毒性，而治疗反过来又重塑这些群落。例如，基线肠道微生物群多样性和代谢活性与甲氨蝶呤反应性相关[19]，治疗前的肠道特征已预测了IL-17阻断的反应[27]。同样，全身治疗诱导了特征性的微生物组变化（例如，IL-17抑制剂减少有益SCFA产生菌），理论上这可能加剧炎症或促进促炎环境[6]。

从实践角度来看，这些发现表明，微生物组图谱可能从研究工具演变为基于表型决策的临床相关补充，可能有助于为难治性疾病或存在并发症风险的患者优化治疗选择和排序。同时，辅助性微生物组干预措施（益生菌、FMT）已显示出改善银屑病结局的能力，可能是通过增强抗炎微生物代谢物和屏障完整性；然而，证据仍然有限且异质性较高，强调了在常规应用之前需要进行高质量试验[47,51]。重要的是，必须承认当前文献存在显著的不平衡，绝大多数数据集中在肠道微生物群。这种主导地位可能反映了研究偏向于肠道采样和分析方法的成熟度，而非生物学上的首要性，因为口腔和皮肤微生物群也可能在全身性炎症轴中发挥关键但尚未充分研究的作用。展望未来，最可行的生物标志物方向不是单一分类群，而是可重复的多特征“签名”，整合多样性指标、功能通路和代谢物连接免疫读数，可以纵向测量并映射到药物PK/PD和临床终点。为了将这一范式转化为临床实践，未来的研究必须优先考虑纵向、多中心研究，采用标准化的微生物群收集和测序方法，并应将多组学数据（宏基因组学、代谢组学）与PK和临床结局指标相结合。一个关键目标是识别可操作的微生物生物标志物，可靠地预测全身治疗的治疗反应或不良反应，并通过微生物-药物-宿主免疫相互作用的机制验证以及测试微生物组引导辅助治疗的随机试验（例如，在全身治疗同时施用靶向益生菌）来支持，以确定有意调节微生物群是否能增强治疗疗效或减轻毒性。总之，药物微生物组学提供了一种新颖的精准医学视角：将微生物组数据与遗传学和临床因素相结合，可以优化治疗选择并预测治疗反应。虽然尚未准备好用于常规临床实施，但微生物代谢、免疫调节和屏障完整性影响药物疗效和安全性的概念值得严格探索。未来，基线微生物组图谱可能补充临床和遗传数据，以指导银屑病全身治疗的选择、排序和联合用药。

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