观察性研究
评估伊朗食品和药物管理局(IFDA)与美国FDA、EMA和PMDA相比的新药审批药物滞后：20年分析(2001-2021)
Sama Alipour, PharmDa, Sadra Nadimi Parashkouhi, PharmDb, Mohammadmahdi Mojahedian, PharmD, PhDc, Hadi Abbasian, PharmD, PhDb,*
摘要
制药行业通过创新药物推动医疗保健发展，改善和延长患者生命。一个重大挑战是"药物滞后"，阻碍患者获取药物并增加残疾调整生命年负担。我们旨在研究2001年至2021年间伊朗食品和药物管理局(IFDA)批准的药物相较于美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和日本药品医疗器械管理局(PMDA)的药物滞后情况。我们回顾了此期间的新分子实体，使用Excel 2019进行描述性统计分析。从相对和绝对角度评估药物滞后，考虑审批差距和年批准率。在FDA批准的710种药物中，410种获得EMA批准，344种获得PMDA批准，148种获得IFDA批准。在148种IFDA和FDA共同批准的药物中，最大药物滞后为237个月。平均相对药物滞后为65.18±61.56个月。与EMA(112种药物)相比，最大滞后为257个月，平均相对滞后为70.29±53.67个月。与PMDA(127种药物)相比，最大滞后为253个月，平均相对滞后为38.23±60.57个月。伊朗相较于发达国家监管机构面临显著的药物滞后，限制了患者获取创新治疗的机会。解决这一问题对及时获取药物、减少疾病负担至关重要。需要进一步研究和政策干预来减轻药物滞后对伊朗医疗体系的影响。
缩写词：ATC = 解剖学治疗学及化学分类系统，CDSCO = 中央药品标准控制组织，CPP = 药品证书，DALY = 残疾调整生命年，EMA = 欧洲药品管理局，FDA = 食品药品监督管理局，GMP = 良好生产规范，ICH = 人用药品注册技术要求国际协调会，IFDA = 伊朗食品和药物管理局，INN = 国际非专利名称，LCD = 本地临床开发，NMEs = 新分子实体，PMDA = 药品医疗器械管理局，WTO = 世界贸易组织。
关键词：药物滞后，新分子实体，患者获取，制药行业
- 引言
制药行业通过开发和推广创新药物在推动医疗保健发展方面发挥着关键作用，这些药物能够改善和延长患者生命。然而，该行业面临的一个重大挑战是"药物滞后"现象。药物滞后一词于1970年代在美国提出，指某些地区新药批准和可获得性方面的延迟，常常导致这些地区的患者无法及时获得救命疗法。
存在两种不同形式的药物滞后：绝对和相对。相对药物滞后以时间衡量，表示一种药物在一个国家引入相较于另一个国家所需的时间（以月或年计）。绝对药物滞后则通过比较不同国家在特定时间框架内批准的新药总数来量化。
药物审批是药物研发和商业化过程中的关键里程碑，标志着药物可以被使用和销售。因此，药品对患者的可获得性与其本地审批密切相关。药物审批时间在一个国家或地区之间各不相同，因为每个监管机构基于安全性、有效性和风险-获益概况来评估药物。
药物滞后严重阻碍患者获取创新药物，并增加残疾调整生命年(DALY)负担。例如，Konwar等人对印度中央药品标准控制组织(CDSCO)与美国FDA、欧洲EMA和日本PMDA在15年期间批准的新药进行比较研究。研究发现，印度监管机构在批准方面明显落后于其他3个监管机构。CDSCO在绝对药物滞后（15年期间批准的药物总数）方面排名第三，仅次于EMA，落后于美国FDA和PMDA。相对于欧盟，印度监管机构的药物滞后超过2年，而与日本和美国监管机构相比，分别接近3年和4年。
Deore对欧洲与美国的药物滞后进行了评估，发现在1993年至2015年期间，美国相比欧盟不再存在药物审批延迟。在美国，新分子实体(NMEs)的初始批准显著更高(近79%)，而药物审批的任何延迟在欧盟统计上更为明显。欧盟每年的平均审批滞后较大，为12个月，而美国为4个月。
Tsuji和Tsutani研究了美国、欧盟和日本在8年期间的药物滞后。虽然美国和欧盟批准新药物的速率均约为80%，但398种新药物中仅有50%在日本获得批准。大多数新药物首先在美国获得初始批准，随后欧盟很快批准。相比之下，日本的审批流程明显冗长，中位审批滞后超过3年(41.0个月)，而美国和欧盟的中位审批滞后分别为0个月和2.7个月。
除了美国、欧盟和日本等主要制药市场外，新兴市场在药物滞后问题上也需要特别关注。Wileman和Mishra在2010年的一项研究得出结论，尽管新兴市场的相对药物滞后随时间有所减少，但要取得进一步进展仍需解决7个重大监管障碍："西方审批"、本地临床开发(LCD)、药品证书(CPP)、良好生产规范(GMP)、价格审批、文件认证和协调。
在伊朗，根据第六个五年经济社会文化发展计划第72条c款的执行条例，已建立官方药品清单审查和编制委员会。其目的是审查和批准授权和可销售的药物。然而，制药行业和知识型企业长期以来一直对伊朗食品和药物管理局(IFDA)严格限制新药进入官方药品清单的做法表示担忧，这受到政治、社会和经济因素的影响。矛盾的是，尽管伊朗由于非世界贸易组织(WTO)成员身份而能够开发和获取专利覆盖的药物，但这些严格的政策不仅阻碍了新药进入官方药品清单，也阻碍了潜在的出口机会。
同时，早期患者获取创新药物被视为一项基本的社会需求。在人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)全球发展框架下的合作努力，可以通过监管机构和制药行业促进早期患者获取。
评估一个国家的相对和绝对药物滞后有助于了解问题的严重程度，并可能提供潜在解决方案的见解。本研究的目的是比较IFDA批准的新药与FDA在美国市场、EMA在欧洲市场以及PMDA在日本市场的药物滞后情况，时间跨度为20年(2001-2021)。
- 方法
本研究比较了2001-2021年20年间IFDA、美国FDA、EMA和PMDA批准的新药药物滞后情况。为此，我们审查了此20年期间IFDA、FDA、EMA和PMDA批准的所有新分子实体。
本研究的数据从各种来源收集，包括IFDA提供的信息和文件(涉及伊朗政府官方药品清单)，以及FDA、PMDA和EMA网站上可用的数据。相关信息包括治疗药物的解剖学治疗学及化学分类(ATC)代码、药物的国际非专利名称(INN)以及市场授权日期。
新药被定义为在伊朗、美国、欧盟或日本之前未获批准含有活性成分的新药。这种药物可以是新的化学物质或生物产品。使用国际非专利名称(INN)来识别这些国家批准的新药。如果一种INN具有多种治疗适应症，则根据该药物最初获得许可的治疗适应症选择治疗组。
研究包括每个相应药物监管机构批准的所有新药，排除疫苗、维生素、复方药物、草药产品以及先前批准治疗的新版本。此外，在仅提供批准年份的情况下，为保持一致性，将批准日期视为该年的开始。
治疗领域分为心脏病学、肿瘤学、肺病学、胃肠病学、内分泌学、神经病学、血液学、泌尿生殖系统、免疫学/皮肤病学以及杂项(眼科、放射诊断、放射治疗、诊断剂和基因药物)。对于不在监管数据库中的药物，从科学期刊获取批准日期。
使用Microsoft Excel 2019进行描述性统计分析。确定了相对药物滞后，同时考虑药物监管机构(IFDA、FDA、EMA、PMDA)之间药品审批的时间差距以及每个机构的年度批准数量。此外，还进行了绝对药物滞后计算，涵盖各种治疗领域、化学和生物药物以及未批准药物。
- 结果
在2001年至2021年的20年间，我们的研究集中在IFDA、FDA、EMA和PMDA批准的所有新注册和获得市场授权的新分子实体上。在此期间，FDA批准的710种药物中，410种获得EMA批准，344种获得PMDA批准，148种获得IFDA批准。
图1显示了IFDA在7年时间段内根据ATC分类的批准数量。
3.1 绝对药物滞后分析
表1列出了2001年至2021年间获得FDA、EMA、PMDA和IFDA授权的新药物的综合清单。值得注意的是，2006年有59种药物获得IFDA批准，这是获批药物数量最多的一年。相反，2019年IFDA批准的药物数量最少，仅为5种。
表2概述了2001年至2021年间FDA、EMA、PMDA和IFDA在每个药物类别中批准的药物数量。值得注意的是，神经系统类别获得IFDA批准的药物数量最多，总计102种。相反，IFDA批准数量最少的类别是"抗寄生虫产品、杀虫剂和驱虫剂"，仅有12种批准。
3.2 相对药物滞后分析
表3展示了IFDA、FDA、EMA和PMDA之间的比较相对药物滞后。在IFDA和FDA共同批准的148种药物中，记录的最大药物滞后为237个月。平均相对药物滞后及其标准偏差为65.18±61.56个月。
将这些结果与EMA进行比较，对于112种获批药物，观察到的最大药物滞后为257个月。此比较的平均相对药物滞后为70.29±53.67个月。
在与PMDA的比较中，127种注册药物中记录的最大药物滞后为253个月。此比较的平均相对药物滞后为38.23±60.57个月。
3.3 基于ATC分类的平均相对药物滞后评估
平均相对药物滞后还根据ATC分类进行了评估，结果见表4。在此分析中，"抗寄生虫产品、杀虫剂和驱虫剂"类别报告的平均相对药物滞后最高，为101.2个月。相反，"杂项"类别的平均相对药物滞后最低，为21.28个月。
- 讨论
药物滞后，即特定市场中药物可获得性的延迟，已成为一个重大关注点，因为新药研发具有耗时长、成本高和区域特定性的特点。这一问题近年来日益突出，特别是对严重疾病患者的影响，如肿瘤学疾病。
本研究是伊朗进行的首次药物滞后评估。它调查了2001年至2021年间IFDA相比美国FDA、EMA和PMDA对新药审批的延迟，包括绝对和相对两个方面。研究发现，在此期间，IFDA批准了总计148种药物。相比之下，美国FDA、EMA和PMDA分别批准了710种、410种和344种药物。IFDA与其他监管机构之间在批准药物数量上的这种显著差异对伊朗患者获取新型治疗选择有着深远影响。
这种差异也凸显了日本和美国监管机构之间的差异，与Ujishima等人的发现一致，他们报告了药物研发启动、新药申请提交和药物审批阶段的差异。
其他一些国家也进行了类似研究，以探索药物审批监管流程差异背后的原因。例如，Konwar等人调查了印度监管机构CDSCO与FDA、EMEA和PMDA相比的新药审批延迟。该研究发现，2004年至2018年间，CDSCO批准了453种新药，而FDA、EMA和PMDA分别批准了473种、424种和472种。此外，CDSCO相比FDA和PMDA的绝对药物滞后分别为19个月和18个月。虽然在此研究期间CDSCO批准的药物数量与其它监管机构相比没有显著差异，但印度与发达国家在新药审批方面存在显著的时间延迟。
在我们的研究中，与FDA、EMA和PMDA相比，新药审批的平均相对药物滞后分别为65.18、70.29和38.23个月。将这些发现与Konwar等人的研究进行比较，不仅显示出获批药物总数(绝对药物滞后)的显著差异，还显示出IFDA与发达国家监管机构相比在新药审批方面存在显著的时间延迟(相对药物滞后)。
如前所述，本研究还评估了IFDA与FDA、EMA和PMDA相比在不同药物类别(基于ATC分类)的新药审批时间延迟。结果突显了药物类别之间的差异，强调了需要分别评估每个类别的审批时间延迟。全球已开展类似研究。例如，Kataria等人在2013年研究了印度监管机构与美国和欧洲相比心血管药物的审批时间延迟。他们发现，与美国和欧洲相比，印度批准的心血管药物存在显著的时间延迟。
在我们的研究中，与FDA、EMA和PMDA相比，心血管药物的时间延迟分别为44.84、5.89和43个月，表明IFDA的新药审批存在显著滞后。肿瘤药物同样如此，Maeda和Kurokawa报告称，日本与美国相比，肿瘤药物的平均审批延迟为29.2个月。相比之下，我们的研究发现，与美国、欧洲和日本相比，伊朗批准的肿瘤药物的平均时间延迟分别为77.2个月、63.96个月和57.93个月，表明迫切需要减少新药审批的这些延迟。
然而，我们的研究存在一些局限性。它没有调查决定药物滞后的因素，如药物审批流程的时间表、注册和药物审查不同阶段之间的时间以及公司面临的财务限制。此外，研究中没有包括疫苗，并且分析仅集中在FDA和IFDA都已批准的药物上。探索尚未引入伊朗市场的药物的时间延迟将是本研究的有价值扩展，尽管估计从药物设计到审批的时间是一项具有挑战性的任务。
- 结论
本研究揭示了伊朗存在的显著药物滞后问题，特别是与发达国家监管机构相比。这种显著的延迟可能会严重限制患者获取可能改善其健康和福祉的创新药物和治疗方案。
为解决这一问题并确保患者能够及时获取救命和改善生命的治疗，必须考虑以下行动：
简化监管流程：卫生政策制定者应专注于简化IFDA内部的监管流程，以加快新药审批，同时不损害安全性和有效性标准。这可能涉及简化行政程序、优化审查时间表和提高监管效率。
国际合作：与FDA、EMA和PMDA等国际监管机构的合作努力可以促进监管标准和流程的一致性。这种一致性有助于减少审批时间差异，促进全球获取创新疗法。
透明度和问责制：在药物审批过程中实施透明和负责的做法可以增强公众对监管机构的信任和信心。这包括提供明确的指南、披露审查时间表，并确保监管决策基于科学证据。
监管能力建设投资：对监管能力(包括人力资源和基础设施)的充足投资对于确保监管机构能够有效处理日益增长的工作量至关重要。
支持研究和创新：鼓励制药行业的研发可以带来更多创新药物。研究和创新的激励和支持可以加快药物研发的步伐。
以患者为中心的方法：政策制定者应优先考虑以患者为中心的方法，考虑监管决策对患者获取必要药物的影响。患者倡导团体也可以在提高对及时获取治疗重要性的认识方面发挥重要作用。
对监管流程及其结果的持续监测和评估对于识别瓶颈和需要改进的领域至关重要。这种数据驱动的方法可以带来基于证据的政策变化。
将这些策略纳入卫生政策制定者的议程可以帮助减少伊朗的药物滞后，最终使社会受益，为患者提供更及时的新药和改善生命的治疗方案。这反过来有助于改善医疗结果并提高人口生活质量。
作者贡献
数据整理：Sama Alipour, Mohammadmahdi Mojahedian。
正式分析：Sama Alipour, Sadra Nadimi Parashkouhi。
方法论：Sama Alipour。
原始稿件撰写：Sadra Nadimi Parashkouhi。
概念化：Mohammadmahdi Mojahedian, Hadi Abbasian。
监督：Hadi Abbasian。
审阅与编辑：Hadi Abbasian。
【全文结束】