遗传性血管性水肿（HAE）的新型药物正致力于通过靶向血浆激肽释放酶和接触激活级联反应，阻止缓激肽的过度生成，从而推动治疗和预防走向更便捷、长效的制剂以及基因编辑治愈手段。
近期获批的药物已朝着延长给药间隔的方向发展，例如2025年获批的抗XIIa因子生物制剂garadacimab（Andembry），每月皮下注射一次；以及2025年获批的RNA靶向疗法donidalorsen（Dawnzera），每4或8周皮下注射一次。
根据《治疗进展》的一篇综述，正在研发中的多种疗法有望取得进一步进展。作者写道：“新兴疗法正在被理性设计，以解决HAE管理中持续存在的差距，包括治疗负担。总之，这些创新代表了从反应性症状管理向基于机制的个体化预防的转变，与患者偏好和不断变化的护理标准保持一致。”
单克隆抗体
Navenibart（曾用名STAR-0215）是一种长效单克隆抗体，靶向血浆激肽释放酶，正在开发用于长期预防，给药间隔为3至6个月。
在2月份美国过敏、哮喘与免疫学会（AAAAI）会议上公布的II期ALPHA-SOLAR试验数据显示，无论是每3个月还是每6个月的预防方案，navenibart使月发作率中位数降低97%。目前正在进行III期ALPHA-ORBIT试验，测试navenibart每3个月和每6个月的预防给药方案在成人和青少年中的效果。
小分子药物
新型口服小分子缓激肽B2受体拮抗剂deucrictibant正在接受急性治疗和长期预防的评估。在II期CHAPTER-1试验及其长期扩展阶段，使用每日40mg deucrictibant预防的患者HAE发作率保持低水平，与基线相比，开放标签扩展阶段（最长暴露33.8个月）的总发作率降低了92%以上。对于deucrictibant的急性治疗，研究人员在AAAAI会议上公布了III期RAPIDe-3试验数据，显示与安慰剂相比，急性HAE发作的缓解和消退显著更快。
另一种正在研发的口服小分子蛋白酶抑制剂KV998086，正处于早期开发阶段，既可用于按需急性治疗，也可用于慢性预防。研究表明，它有可能抑制XIIa因子和单链XII因子对激肽释放酶-激肽系统的酶促激活。其他正在研究用于长期预防的小分子药物包括ATN-249、VE-4062和VE-4666，均为血浆激肽释放酶抑制剂。
RNA疗法
一种正在研究的小干扰RNA寡核苷酸onvuzosiran（ADX-324），能够切割前激肽释放酶mRNA以预防HAE发作，每6个月给药一次。在AAAAI会议上公布的一项小型II期研究结果显示，使用该药后血浆前激肽释放酶降低至少80%的患者未出现HAE发作。这是目前正在进行的一项III期预防试验的给药目标。另一种新型药物BW-20805，旨在沉默肝脏中负责产生前激肽释放酶的基因，也已显示出长效预防的潜力。同样在AAAAI上公布的II期结果中，80%的患者（10例中的8例）在接受皮下注射后（数据超过第29天）未出现发作，其中两例维持无发作状态长达169天。在每6个月给药的患者中，时间标准化HAE发作率降低了89-100%。
基因疗法
如果降低给药频率是目标，那么基于CRISPR的体内疗法lonvoguran ziclumeran（lonvo-z）将胜出。Lonvo-z以一次性门诊静脉输注形式给药，持续2-4小时。它利用脂质纳米颗粒将CRISPR基因编辑递送至肝脏，从而灭活导致通过激肽释放酶过度产生缓激肽的KLKB1基因。在III期HAELO试验新公布的数据中，单次输注后lonvo-z使HAE发作频率相对降低87%，第5至28周期间平均每月发作0.26次，而安慰剂组为2.10次（P值未提供）。在同一时期，62%接受lonvo-z治疗的患者被研究者认为无需长期预防即可无HAE发作，而安慰剂组为11%，在其关键试验中使用预防性药物的患者为40-60%。开发商Intellia Therapeutics宣布计划在今年下半年向FDA提交批准申请。该公司表示，如果获批，lonvo-z将成为首个用于任何适应症的体内CRISPR-Cas基因编辑疗法。
总之，《治疗进展》的综述总结道：“该领域正处于一个关键时刻：如果新兴疗法兑现其临床承诺，且指南框架以足够的灵活性进行调整，那么HAE可能从一种不可预测且负担沉重的疾病转变为所有患者可控——甚至可治愈的疾病。”
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