牙髓间充质干细胞在阿尔茨海默病治疗中的应用——范围综述

Therapeutic Applications of Dental Mesenchymal Stem Cells in Alzheimer’s Disease—A Scoping Review

背景/目的

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，表现为痴呆和认知能力下降。近年来，AD的临床前模型显示牙髓来源的间充质干细胞（DMSC）具有神经再生潜力。本综述旨在梳理和综合DMSC在AD管理中的治疗应用证据。

方法

本综述遵循Arksey和O'Malley的框架以及PRISMA-ScR指南进行。检索了Scopus、Medline（Pubmed）、Web of Science和Embase数据库截至2025年2月的文献。数据按DMSC类型及其在AD管理中的治疗特性进行分类，如神经分化、通过增加神经元数量和活力实现的神经保护、抗神经炎症、线粒体修复和认知改善。

结果

共纳入22篇文章。研究空白在于大多数研究为临床前研究（体外和动物模型），尚未开展人体临床试验。此外，研究主要评估了牙髓干细胞（DPSC）和脱落乳牙干细胞（SHED）的神经再生特性，而牙周膜干细胞（PDLSC）的研究较少。所有DMSC均表现出神经保护作用并增加了神经元数量和活力。神经分化在DPSC和PDLSC中被报道，而DPSC和SHED在AD动物模型中显示出抗神经炎症、线粒体修复和认知改善的效果。

结论

尽管DPSC和SHED在AD的临床前模型中表现出有希望的结果，但这些结果尚未转化为人体临床试验。未来的进展可能会找到应用DMSC恢复丢失神经元和重建健康脑微环境的可行方法。

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，以逐渐恶化的痴呆和认知能力下降为特征。根据世界卫生组织的数据，到2030年，全球痴呆患者将从目前的5000万增加到8200万，并在2050年达到约1.52亿。未经治疗的AD会导致致命并发症，因此各种新药和疗法正在研究中以预防其发展或改善症状。然而，这些药物未能再生受损的脑细胞。美国FDA批准了乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂用于管理AD的认知障碍，但它们仅能提供症状缓解而无法阻止疾病进展。最近的一种药物Aducanumab虽然改善了AD大脑中的淀粉样β（Aβ）斑块积累，但并未改善认知症状。由于现有药物疗法无法应对AD复杂的病理机制，急需能够阻止或逆转AD的疗法。

材料与方法

协议和注册

本综述按照Arksey和O'Malley的框架进行，并根据PRISMA-ScR指南报告。详细清单见补充材料表S1。一篇包含目标、纳入标准和方法的综述协议已在开放科学框架上注册并发布（https://doi.org/10.17605/OSF.IO/4VDSN），访问时间为2025年5月20日。

研究问题为：“牙髓来源的间充质干细胞（DMSC）在AD管理中的治疗应用有哪些当前证据？”

资格标准

本综述包括所有相关的临床前证据（体外研究、动物模型和综述文章），这些文献以英文发表，涉及DMSC在AD治疗中的应用，并于2025年2月前发表。要纳入的研究必须同时提及DMSC疗法和AD，并报告DMSC在AD治疗中的疗效。排除了报道非DMSC的MSC效果的文章、社论和会议报告。

讨论

本综述旨在梳理DMSC在AD管理中的治疗应用。总体而言，临床前研究表明DMSC，尤其是DPSC和SHED，在AD中产生了积极影响。然而，纳入的研究主要是体外和动物实验，需要更多的人类AD临床研究来评估DMSC的影响。AD病理生理学的不明确和DMSC神经再生机制的复杂性可能是限制其体内应用的原因之一。

一般而言，DMSC表现出典型的MSC表型特性，如成纤维细胞样形状，表达特定标记物（如CD73、CD44、CD51、CD105、CD29、CD90和STRO-1），且缺乏独特的造血干细胞标记物（如CD34、CD79a、CD11b、CD45、CD14、CD19和HLA-DR）。此外，它们可以分化为软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞。具体来说，它们可以转分化为间充质神经元和上皮细胞。尽管DPSC、SHED和PDLSC来自相同来源，但由于生态位影响，它们的生物学和功能特性不同。它们表达特定的MSC标记物和表型特征。易于获取、高增殖率、多向分化、免疫调节特性和神经嵴起源使其在神经再生方面比其他非DMSC更具接受度。

DMSC可以直接分离或通过生物库储存，储存的细胞可在未来使用，从而实现患者特异性治疗。它们可以从因正畸原因拔除的健康成人牙齿、智齿或自然脱落的乳牙中轻松获得。这些牙齿可以储存在干细胞库中，从中提取的DPSC和SHED可以冷冻保存以供未来应用。牙医应了解储存拔除成人牙齿或自然脱落牙齿的牙齿银行。DPSC和SHED可能被视为“生物保险”，为未来潜在医疗需求（包括AD）提供使用患者自身细胞的可能性。

由于其多功能分化能力，DPSC和SHED已被用于再生牙髓治疗，以修复根管治疗或牙髓-牙本质复合体损伤后的受损牙髓组织和牙本质。DPSC及其细胞外囊泡增强了细胞活性并表现出潜在的血管生成能力，促进干细胞进入根管，进而导致细胞分化。一项针对创伤性牙齿损伤后牙髓坏死患者的随机对照临床试验观察到，SHED移植12个月后，三维牙髓组织以及血管和感觉神经再生。PDLSC也显示出牙周组织再生的潜力，因为它们具有自我更新、多潜能性和免疫调节特性。因此，PDLSC转移羊膜并在大鼠牙周缺损模型中移植后，四周内增强了牙周组织再生。

纳入研究中，DPSC显示出神经分化是因为所有DMSC都起源于神经嵴外胚层，当暴露于有利的微环境时，可以转化为类似神经元的细胞。当暴露于特定的神经诱导剂和生长因子时，DPSC表达了未成熟和成熟的神经元标记物。它们甚至显示出增加的增殖、神经分化、存活和表型成熟。此外，DPSC、SHED和PDLSC均有神经保护作用，因为它们增加了神经元的数量和活力。DPSC和SHED减少了神经炎症，促进了线粒体修复，并改善了认知和记忆功能。在纳入的研究中，DMSC移植细胞和分泌组都被用于神经再生效果。细胞分泌组是从MSC表面脱落到细胞外环境中的生长和营养因子，包括条件培养基（CM）和细胞外囊泡部分。MSC分泌组由可溶性蛋白和囊泡部分组成，后者包括微囊泡和外泌体，促进蛋白质和遗传物质的转移。同样，DPSC和SHED的CM显示出更大的神经营养、血管生成、抗凋亡、神经突向外生长和免疫调节效果，这归因于其多向旁分泌效应。

然而，这些治疗特性在DPSC和SHED中比PDLSC更频繁地被评估，这可能与其易于分离和培养有关。牙髓组织富含干细胞，可以从因正畸原因拔除的第三磨牙或前磨牙中轻松分离。在AD中评估PDLSC神经再生能力的关键差距仍然存在。此外，纳入研究中细胞或其分泌组的剂量和给药途径尚未标准化，应通过进一步的临床试验确定。

在动物模型中，通过静脉、海马内和鼻内等多种途径给予DPSC和SHED。静脉途径方便，因为可以通过外周静脉反复递送干细胞。然而，其缺点包括干细胞进入血液循环并渗透到各个器官。当通过尾静脉注射时，它们可能需要时间穿越血脑屏障（BBB）并进入海马以进行功能性活动。海马内途径避免了BBB，但需要三维定位设备和成像系统。此外，立体定向注射是一种创伤性操作，到达海马功能区，因此不能进行多次注射，限制了其临床应用。然而，鼻内途径更为可取，因为它通过嗅觉、三叉神经、神经和血管途径将治疗分子直接靶向中枢神经系统。此外，它是一种微创、易于重复且简单的程序。此外，在鼻内途径中，治疗细胞绕过了BBB并在中枢神经系统中实现了高浓度。与静脉途径相比，鼻内给予治疗分子显著改善了认知功能。

通过临床前研究评估DMSC在AD不同阶段的治疗潜力也很困难。由于分离、扩增和添加生长因子的培养技术复杂，大规模临床试验难以进行。此外，这种疗法在AD中的潜在不良反应尚不清楚。伦理问题、技术敏感性如免疫原性以及体内有限的细胞存活率也是DMSC疗法的其他潜在限制。此外，DMSC治疗费用昂贵且难以转化为临床试验。此外，个体化阻碍了临床前研究向临床环境的转化。在将动物模型的结果外推到人类时可能存在差异，因为人脑远比动物脑复杂。使用现有模型确定最佳治疗方案的能力有限，因为它们通常忽略了早期人类疾病和其他重要的AD方面。

本综述的结果仅限于临床前体外动物研究和综述。尽管如此，它们是积极的，表明DMSC可能通过改变神经分化、神经炎症和神经元凋亡来逆转与AD相关的神经退行性和认知下降，同时增加淀粉样斑块降解并抑制tau蛋白过度磷酸化。这些发现仍是初步的，需要更快速的人体转化研究。

结论

AD是影响世界人口较大比例的重要健康问题。尽管对其病理生理学提出了许多假设，但治疗仅限于对症治疗，无法逆转疾病进程。由于AD具有复杂的病理生理学，可能需要多种治疗方式来处理这一疾病的各个方面。DMSC疗法是AD治疗管理的一种有前景的方法。DMSC促进神经发生、抗神经炎症、神经免疫调节和神经保护。DMSC如DPSC和SHED在临床前和动物模型中显示出有希望的结果，但将其转化为人体临床试验仍面临困难。然而，医学组织工程的进步可能有助于找到应用DMSC恢复丢失的神经元和重建AD中健康的脑微环境的可行方法。

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