系统性炎症长期以来被认为与心血管(CV)事件风险增加相关，现已被美国心脏病学会(ACC)标记为"可干预的"。这意味着应对其进行评估、监测和干预，以预防心血管疾病(CVD)事件和死亡。
"综合来看，炎症与动脉粥样硬化性CVD关联的证据已不再是探索性的，"美国国立心肺血液研究所转化研究与实施科学中心主任乔治·A·门萨医学博士领导的ACC近期科学声明指出。
20多年前，美国疾病控制与预防中心(CDC)和美国心脏协会联合论文曾强调炎症与CVD的关联——但当时未主张常规筛查。彼时炎症尚未被证实具有因果性或可改变性。
研究证据持续积累
情况已发生重大转变。基于包括随机临床试验在内的后续研究，ACC将高敏C反应蛋白(hsCRP)炎症筛查列为"重大临床机遇"，用于指导和改善CVD一二级预防。
"ACC声明明确表示，我们现在确认炎症是可改变的风险因素，需要将其纳入临床实践，"波士顿布莱根妇女医院心血管疾病预防中心主任保罗·M·里德克医学博士指出。作为JUPITER和CANTOS等多项关键试验的主要研究者，里德克表示这最终促成CVD风险管理的根本性变革。
该声明将炎症认定为独立风险因素，其重要性堪比致病性升高的血清胆固醇或血压水平。ACC建议应像对待这些因素一样，在基线时测量炎症指标、进行系列监测，并在超出目标水平时予以治疗。
监测炎症有多种可能方法，但hsCRP因其低成本和易获取性被列为首选生物标志物。
"心血管风险随hsCRP水平呈线性升高，"门萨向《Medscape医学新闻》表示。与其他可改变风险因素类似，"在调整传统可改变风险因素后，更高的hsCRP仍提示更高风险。"
ACC声明包含循证的hsCRP决策阈值：＜1 mg/L（低水平）、1-3 mg/L（中等水平）和＞3 mg/L（高水平），这些数值对应CVD风险相关的炎症程度。
临床干预策略
"hsCRP持续高于这些阈值（而非特定百分比变化）应作为强化炎症靶向治疗的依据，"门萨强调，这与指南推荐的低密度脂蛋白(LDL)或收缩压目标类似。
门萨及其合著者指出："未测量的指标无法治疗。"因此，新建议要求统一检测hsCRP并达到目标值，这是临床心脏病学的重要进展。ACC声明证据表明，此举可在现有风险管理基础上显著降低CVD风险。
对于所有CVD风险人群或已患CVD的成人，"hsCRP应被视为连续风险标志物，其行动阈值按声明建议执行，"门萨表示。
21世纪初发表在《循环》和《新英格兰医学杂志》的多篇开创性综述已积累大量数据，证实炎症与衰老及CVD风险的关联。随着时间推移，这种联系愈发牢固。
然而里德克指出，尽管炎症可作为独立风险因素，也需理解其作为高胆固醇血症和吸烟等关键风险因素共同通路的作用。ACC声明中以SMuRFs缩写指代的多种标准风险因素具有促炎特性，至少部分通过此机制介导CVD风险。
2022年欧洲临床医生与研究者合作发表的当代综述进一步阐明：炎症是CV事件的致病原因而非简单关联。该研究由伦敦帝国理工学院心脏病学教授迈克尔·Y·赫尼恩医学博士主导，将炎症反应追溯至血管疾病的最初阶段。
CVD的病理基础
"动脉粥样硬化本质上应被理解为慢性炎症性疾病，"赫尼恩指出。他阐述了炎症如何导致内皮功能障碍——这种状态使血管壁易受巨噬细胞浸润影响，进而形成动脉粥样硬化斑块。巨噬细胞到达血管壁后，会释放白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-6等炎症细胞因子，进一步加剧炎症反应。
激活后的多种促炎因子参与纤维粥样瘤形成及狭窄斑块生长，同时也参与导致斑块破裂的步骤——这是心肌梗死(MI)的关键事件。
赫尼恩在2022年论文中对消炎药物的获益-风险比持谨慎态度。由于炎症反应也防御病原体和恶性肿瘤，他推测选择性作用于心血管系统的局部抗炎疗法可能对安全性至关重要。
2008年JUPITER试验和2017年CANTOS试验的发表极大推进了炎症与CVD事件的研究进程。
JUPITER试验纳入hsCRP升高但LDL水平低于当时指南治疗阈值的患者。试验药物瑞舒伐他汀(rosuvastatin)兼具强效降脂和抗炎作用。
试验显示，无论基线LDL水平如何，瑞舒伐他汀均能降低事件发生率，支持炎症是独立于LDL的可靶向风险因素。此外，研究在8000余名无传统可改变风险因素的患者中观察到显著风险降低。
他汀类药物显效
"在仅hsCRP升高且无其他风险因素的患者中，瑞舒伐他汀使主要事件减少45%，"里德克表示。这意味着在传统CVD风险评估方法"完全漏诊"的人群中实现了重大获益。
尽管意义重大，该试验未能证实炎症假说。问题在于：当使用同时影响多重风险因素的药物干预炎症时，无法断言瑞舒伐他汀的抗炎作用是特定获益来源。
"这一'原理验证'又等待了10年，"里德克指出。CANTOS试验采用靶向主要炎症细胞因子IL-1β的卡那单抗(canakinumab)，该药对LDL无影响。
CANTOS试验中，最有效的卡那单抗剂量使hsCRP降低26%。尽管安慰剂组hsCRP无变化且任一组LDL均不受影响，卡那单抗仍使非致死性MI、非致死性卒中或CV死亡的复合主要终点降低15%(P=0.021)。
CANTOS试验中几乎所有患者（＞90%）无论接受何种治疗均使用他汀类药物。
"自此我们确认，炎症确实导致动脉粥样硬化，且至少通过卡那单抗改变炎症过程可降低事件风险，"他解释道。
CANTOS发表后，众多研究进一步支持hsCRP测量的炎症是独立且高度可改变的风险因素。
无传统风险人群的风险管理
"多年来我们告诉无SMuRFs人群其风险很低，但若不考虑炎症，这种说法是错误的，"里德克表示。
根据ACC声明，生活方式干预（包括低促炎食物饮食和运动）是抗炎的首道防线。对于无急性疾病等其他原因且hsCRP持续＞3 mg/L的CVD风险患者，均应考虑此类改变。
除生活方式外，对于hsCRP持续升高的初级预防，他汀类药物是下一步选择，且独立于LDL水平。该建议特指他汀类药物。里德克指出，尽管PCSK9抑制剂和英克司兰(inclisiran)降LDL效力更强，但缺乏显著抗炎作用，尽管它们在降LDL中仍具重要价值。
对于二级预防，升高hsCRP现被理解为"至少与LDL胆固醇同等强大的复发性血管事件预测指标"。对于标准可改变风险因素控制良好的患者，声明将炎症治疗认定为降低残余风险的关键步骤。
秋水仙碱(colchicine)是除他汀外唯一具有循证依据的抗炎药物疗法。自2023年获FDA适应症批准以来，里德克表示该疗法临床应用情况令人失望。
"不仅有两项发表在《新英格兰医学杂志》的大型试验证实秋水仙碱降低CVD风险，"里德克指出，FDA基于这些数据批准适应症，但缺乏行业支持。
秋水仙碱疗法获支持
在2019年发表的安慰剂对照多中心双盲试验中，MI后30天内患者被随机分组。每日5 mg秋水仙碱治疗在中位22.6个月随访后，使心血管死亡、心脏骤停、MI、卒中和紧急冠状动脉血运重建的复合主要终点显著降低23%。
2020年发表的第二项试验纳入慢性冠心病患者。中位28.6个月随访后，秋水仙碱使主要和次要复合心血管不良事件终点分别显著降低31%和28%。
尽管研究发表已逾5年且适应症批准近3年，秋水仙碱在临床实践中应用仍有限。里德克希望常规检测hsCRP的要求将推动对炎症及治疗方案的关注。
他汀和秋水仙碱可能迎来新疗法。尽管CANTOS阳性结果未推动卡那单抗用于CVD预防/治疗，但针对特定炎症介质的其他药物试验已在计划或进行中。
里德克作为该跨国研究的首席研究员透露，代号ZEUS的双盲试验预计2026年底前完成，该试验采用抗IL-6单抗ziltivekimab。根据已公布方案，试验正在招募6000余名动脉粥样硬化CVD、慢性肾病(CKD)和系统性炎症升高（hsCRP≥2 mg/L）患者，随机接受每月15 mg ziltivekimab或安慰剂治疗。
主要终点为CVD事件复合指标，次要终点包括CKD进展里程碑。
CKD是多种与高系统性炎症和高CVD风险相关疾病的代表。这并非例外：类风湿关节炎和银屑病等自身免疫疾病长期与CV事件风险增加相关，其根源多为炎症反应上调。
里德克表示，作为CVD风险的常规检测标志物，hsCRP有望使这些人群获得心脏病学家关注。
临床实践变革？
"当具有升高hsCRP和自身免疫病史的患者就诊时，医生应意识到这是心血管事件风险高于预期的人群，"他强调，"若无此病史且未检测hsCRP，该风险将被低估。"
里德克和门萨指出，无论ZEUS试验或其他强效抗炎剂研究是否发现新管理方案，ACC声明均呼吁立即改变临床实践：常规监测hsCRP并在达到阈值时启动治疗。
尽管ACC声明也阐释了炎症与心包炎、心力衰竭和急性冠脉缺血等特定CV疾病的关联，但门萨及其合著者强调其核心是"行动号召"。
"临床实践指南实施hsCRP在初级和二级预防患者中的广泛筛查时机已到，"声明写道，"医生认知至关重要，需确立炎症记录及循证、指南导向的抗炎治疗作为CVD风险管理的标准。"
门萨声明无潜在利益冲突。里德克报告与Agepha、阿斯利康、Cardiol、Caristo、礼来、默克、NW Amsterdam、Nodthera、诺华、诺和诺德、辉瑞和Tourmaline存在财务关系。赫尼恩声明无潜在利益冲突。
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