一项新的合作研究报道了发现并应用一种新型治疗策略，可以选择性靶向EGFR和其他激酶，在肿瘤微环境中实现可控释放，从而提高治疗效果，结果令人鼓舞。该研究成果已发表在《Bioorganic Chemistry》期刊上。
该研究由东芬兰大学、美国北卡罗来纳州立大学、美国北卡罗来纳大学教堂山分校以及挪威奥斯陆大学的研究人员共同完成。
酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在临床上的应用受到限制，原因是它们不希望地抑制健康组织中的表皮生长因子受体(EGFR)和其他激酶，导致产生毒性并缩小药物的治疗窗口。
东芬兰大学药学院高级研究员Christopher Asquith表示："在这项研究中，我们评估了4-苯胺基喹唑啉铰链氮的氨基甲酸酯掩蔽作为支架中心策略，以调节暴露并实现对EGFR-TKI系列的控制激活。"
研究人员探索了用于从藻酸盐水凝胶局部释放的β-消除磺酰基连接剂设计。水解分析显示，只有在碱性pH值下才有效释放母体药物，为轻度酸性肿瘤微环境中的储库制剂定义了关键约束。同时，他们开发了硝基还原酶(NTR)可激活的AQ-TKI前药。硝基咪唑氨基甲酸酯增加了极性并调整了溶解度，同时保持了有利的药代动力学化合物谱型。所有前药在生理相关条件下化学稳定，并经历有效的NTR依赖性解笼以再生母体TKIs。
分子动力学模拟和Boltz-2蛋白-配体亲和力预测显示，与母体化合物相比，完整前药的结合减弱和激酶靶标空间减少，与无细胞EGFR测定中的较高IC₅₀值一致，并支持激活前减弱的基础活性。这些结果共同确立了AQ氨基甲酸酯衍生物作为EGFR-TKI前药设计的可推广平台，并提供了将支架掩蔽、稳定性、激活和靶标参与联系起来的定量设计规则。
北卡罗来纳州立大学的Joshua Pierce教授补充道："4-苯胺基喹唑啉TKIs的氨基甲酸酯掩蔽实现了受控前药激活并减少了EGFR结合和基础活性。这一概念验证研究证明了对临床使用和研究化合物的广泛适用性。这项工作对靶向治疗和抗癌研究领域都是重要贡献。"
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