引言
尽管过去几十年避孕技术取得重大进展，但避孕责任仍主要落在女性身上。目前可用的女性避孕方法虽有多种可逆选择，失败率从低于1%到超过20%不等，但许多女性因禁忌症或不良反应而停止使用。
这一问题影响全球。现有女性避孕方法的局限性加上男性导向避孕选择的稀缺，导致意外怀孕率居高不下，全球约44%的怀孕仍属意外——相当于每年近1亿例。
几十年来，男性避孕仅限于安全套和输精管切除术，但两者均未能完全填补这一空白。安全套的常规使用失败率约为16%，而输精管切除术——尽管高效且通常可逆——可能成本高昂，且常被年轻男性视为过于永久性的生殖承诺。
多年来，这种双重选择的男性避孕工具包的持续存在不仅反映了历史偏见，还体现了生物和监管的复杂性。精子发生是一个连续、高产出的过程，干预措施必须在不对健康个体引入不可接受风险的情况下实现近乎完全的抑制。
犹他大学医学院认证泌尿科医生、Paterna Biosciences公司首席执行官兼联合创始人亚历克斯·帕斯图扎克(Alex Pastuszak)博士表示，历史上避孕重点一直放在女性身上，而男性实际上只有三种选择：安全套、输精管切除术和体外排精。"然而，男性一直缺乏高效、非永久性的避孕方法。为了让男性更积极地参与家庭计划，并与伴侣在避孕责任上保持平等，提供更多男性避孕选择是必要的。"
随着新一代男性避孕候选产品——涵盖非激素类口服制剂、激素抑制策略和输精管阻塞装置——进入早期和中期临床试验，这种范式正在转变。管道中超过23种男性避孕药共同标志着从概念验证科学向临床可行性的转变，汇聚于同一个临床目标：可靠、可逆的男性避孕。
辛辛那提大学医学院副教授兼男性健康主任韦斯利·巴阿斯(Wesley Baas)博士告诉《内分泌学顾问》："为男性提供更多有效避孕选择可能会提高依从性和期望的妊娠预防效果。男性避孕在1970年代开始得到认真研究，随后被搁置相当长一段时间，仅在过去5-10年才成为一个更受关注的话题。目前有几项研究正在针对各种男性避孕选项进行。"
男性与女性激素避孕：不平等的历史
男性与女性避孕选择之间的差距早已被认识，但进展缓慢。早期男性激素方法证明了生物可行性，但受到副作用、抑制不一致以及大型制药公司退出商业化的阻碍。
尽管美国食品药品监督管理局(FDA)于1960年批准了第一种复合口服避孕药Enovid，如今女性已有14种以上现代避孕选择，但在60多年后，仍无任何男性激素避孕药上市。
世界卫生组织(WHO)的两项多中心试验确立了数十年前的原理：1990年《柳叶刀》研究招募了271名男性，65%达到无精子症，但在疗效阶段有1人怀孕，相当于每100人年0.8例妊娠；而1996年《生育与不育》的后续研究将终点扩大到严重少精子症，并得出结论认为这种抑制水平可提供有效避孕。
根据一项前瞻性多中心试验的结果，norethisterone enanthate与testosterone undecanoate联合使用在320名男性中实现了95.9%的抑制率，失败率为每100名持续使用者1.57例。尽管反应率达到87.9%，但该试验因不良事件概况（情绪变化、痤疮、注射部位疼痛）而提前终止，这些不良事件在性质上与长期以来女性避孕所接受的情况相当。
尽管疗效令人鼓舞，施林格(Schering AG)和欧加农(Organon)于2006年联合终止了他们的男性避孕项目，理由是程序负担和预期的用户可接受性限制，这引发了可能影响商业可行性的担忧。
谈到男性与女性避孕之间的不平等，芝加哥RUSH大学健康系统认证泌尿科医生、医学助理教授扎卡里·格莱泽(Zachary Glaser)博士表示，这种不平衡主要归因于历史、生物学和研究投资，指出女性避孕得益于数十年对排卵、激素和宫内节育器(IUD)及植入物等设备的研究。"男性避孕之所以成功途径较少，是因为安全且可逆地停止精子产生或运输更难实现。"
此外，格莱泽博士解释道："输精管切除术等现有选项因极罕见的再通可能性而引发一定程度的担忧，即输精管两端可能重新连接，导致精液中出现活精子。这种情况可能发生在0.001%至1%之间，通常令希望获得100%有效避孕的男性担忧。"
什么改变了？
男性避孕开发的重新加速得益于多种因素。生殖生物学的科学进步使精子发生能够更精确地靶向，包括改进下丘脑-垂体-睾丸(HPT)轴的调节以及非激素途径（如视黄酸信号传导）的识别，后者在精子发育中起关键作用。研究发现，促性腺激素抑制会降低Leydig和Sertoli细胞活性，导致大多数男性睾丸内睾酮水平降低并抑制精子发生。
与此同时，社会文化与政策转变增加了对共享避孕责任的需求，特别是在生殖权利讨论不断演变的背景下，而男性参与避孕试验的增加挑战了关于患者可接受性的长期假设。根据2025年一项旨在了解对新型男性避孕方法兴趣并确定最感兴趣亚群的在线调查，50%至85%的男性表示愿意使用商业可用的男性避孕药，包括自费购买。2024年一项跨国研究发现，61%的男性对尝试新型男性避孕药感兴趣，美国男性兴趣从多布斯诉杰克逊案推翻前的39%上升至49%。
这些变化恰逢新的开发生态系统的出现，生物技术公司、学术联盟和非营利支持的倡议——而非大型制药公司——已成为该领域创新的主要驱动力。因此，男性避孕开发 increasingly 依赖于政府机构和非营利组织的支持，包括男性避孕倡议和尤妮丝·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)。
巴阿斯博士表示："在过去的5-10年里，出于某种原因，我发现男性对性健康和避孕的责任感更强，我相信这就是我们看到这一话题更频繁讨论的原因。"
临床试验管道概述
"包括YCT-529和ADAM在内的大多数男性避孕药仍处于动物研究的早期临床试验阶段，"帕斯图扎克博士解释道。"然而，这些潜在选项的人体研究将澄清哪些既安全又有效，从而推进市场推出和商业化。"
非激素药片(YCT-529)
YCT-529代表YourChoice Therapeutics开发的一种口服、首创的非激素类男性避孕药。通过阻断维生素A代谢物，它选择性地拮抗视黄酸受体α(RAR-α)，破坏精子发生所必需的信号通路。YCT-529首次人体1a期临床试验(临床试验注册号：NCT06094283)的结果表明，16名年龄在32至59岁、均接受过输精管切除术的男性志愿者中，每日180毫克单剂量药片安全且耐受性良好。此外，YCT-529对情绪、性欲和心脏状况无不良影响。
早期2期数据显示精子计数降低，但完整疗效数据尚待公布。然而，与所有靶向精子发生的战略一样，起效时间延迟约8-12周。
激素凝胶(NES/T)
Nestorone®/Testosterone (NES/T)是一种目前正在开发的可逆男性避孕用日常透皮激素凝胶，由国家儿童健康与人类发展研究所和人口理事会资助的合作项目支持。该凝胶结合了强效孕激素segesterone acetate和睾酮，通过抑制黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)，从而降低睾丸内睾酮产生并抑制精子发生，同时维持生理雄激素水平。
在ENDO 2024上公布的2b期试验(临床试验注册号：NCT03452111)数据显示，大多数参与者在约8周内实现了有效的精子产生抑制，这一起效速度明显快于历史上许多男性激素避孕方案所观察到的速度。研究人员还报告了参与伴侣中较高的治疗满意度和依从率。
与早期注射激素方法不同，NES/T凝胶设计为通过日常局部应用自行给药，可能提高可接受性和实际可用性。
然而，与其他男性激素避孕策略一样，长期疗效、可逆性和安全性数据仍在调查中。随着3期临床试验规划的推进，日常持续应用的要求在常规临床使用中仍可能带来依从性挑战。
注射性水凝胶(ADAM)
ADAM是由Contraline开发的长效、非激素注射性男性避孕药。在麻醉下，将专有的水溶性水凝胶注射到输精管中，阻断精子运输而不影响感觉或射精。与男性激素避孕药不同，ADAM通过在输精管内局部阻断精子运输发挥作用，水凝胶设计为随时间溶解并可能恢复精子流动。
首次人体开放标签、单臂、多中心剂量范围试验的初步结果在2025年美国泌尿学会年会上公布。该持续进行的研究招募了25名精液参数正常的健康男性，所有参与者均成功通过无刀片输精管切除术方法接受了双侧植入。根据90天安全分析，未报告手术不良事件，大多数治疗突发不良事件为轻度(84.2%)，与预期的术后恢复一致。
额外的24个月数据显示，2名参与者在24个月时达到无精子症，同时在12、15、18和21个月也观察到持续的避孕效果。尽管迄今为止未发现意外的安全问题，但长期可逆性数据仍在调查中，2期规划正在进行。
RISUG
RISUG(可逆性精子抑制指导)是由印度医学研究理事会、印度理工学院Kharagpur分校和拉贾斯坦大学开发的长效、非激素注射性男性避孕药。该配方包含溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的苯乙烯马来酸酐(SMA)，通过单次给药注射到输精管中。RISUG通过输精管闭塞和精子膜破坏局部发挥作用，使精子失去活性，同时保持射精和内源性睾酮产生。
RISUG目前处于3期开发阶段，已发表的试验数据显示持续的避孕效果、高无精子症率且无严重不良事件。然而，并非所有参与者都达到无精子症，2023年3期分析报告方法失败率约为2.7%。
未来展望
根据美国国立卫生研究院(NIH)和NICHD避孕开发计划负责人戴安娜·布莱斯(Diana Blithe)博士的说法，非激素药片方法非常令人兴奋，因为许多男性表示希望有口服方法。"输精管阻塞方法，如水凝胶或类似RISUG的产品，可能也吸引希望使用长效方法的男性。但对于这些产品中的任何一种，我们都需要看到安全性、有效性、可接受性和可逆性的有力证据，"她指出。
"在临床上最先进可逆方法中脱颖而出的是NES/T凝胶，这是一种每日一次的凝胶，结合了孕激素Nestorone和睾酮，抑制精子产生同时维持正常男性健康和功能所需的睾酮水平，"布莱斯博士补充道。
帕斯图扎克博士也认同，NES/T仍是最先进的男性避孕方法，看起来很有希望成为一种安全、有效和可逆的男性避孕方法。"3期试验将揭示其真正的有效性，并将决定它是否能在美国市场推出。"
然而，在管道中的新型男性避孕方法获得市场批准之前，安全套和输精管切除术仍是男性避孕的主要方式。
"前景比几十年来更广阔，目标不是为每个男性找到一种完美方法，而是建立一个选项菜单，就像我们为女性所做的那样，"布莱斯博士表示。"我们看到激素凝胶、口服激素和非激素方法以及阻断精子运输的长效方法取得了进展。"
格莱泽博士表示同意，指出目前正在进行的许多药物和研究确实似乎为未来几年奠定了基础，因此很难预测市场趋势、临床证据和患者偏好的变化。
"但根据管道中正在引入和研究的内容，5到10年后我们将看到许多选项，而不仅仅是说你可以做输精管切除术、使用安全套，或者就这些，这似乎非常合理。"
披露：帕斯图扎克博士是Contraline（一家男性避孕公司）的首席医学官。布莱斯博士是NES/T研究的团队负责人。
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