暴雨积水中的蚊子幼虫。图片来源：NOAA/玛丽·霍林格（Mary Hollinger）
新发现的抗病毒化合物能否阻止一些最危险的攻击大脑的蚊媒病毒？阿拉巴马大学系统的一部分——阿拉巴马大学亨茨维尔分校（UAH）的科学家领导的一个研究团队开发出了一类新的抗病毒化合物，对委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV），被认为是最危险的已知感染人类的嗜神经性甲病毒，显示出强大的治疗潜力。这项研究发表在《欧洲药物化学杂志》上。
嗜神经性甲病毒可以感染中枢神经系统（大脑和脊髓）。大多数甲病毒通过蚊子传播，通常引起发烧、皮疹或关节疼痛，但嗜神经性种类能够侵入神经组织，可能导致脑炎（大脑炎症），这是一个日益严重的公共卫生问题。
这项跨学科合作涉及UAH理学院和乔治梅森大学（George Mason University）的合作伙伴，详细介绍了靶向病毒非结构蛋白2 (nsP2) 蛋白酶的广谱抑制剂的发现。nsP2蛋白酶是病毒复制和免疫逃逸所必需的酶。先导化合物BFB78在致死性小鼠VEEV感染模型中显示出100%的存活率，并将脑组织中的病毒载量降低了10,000倍以上。
研究人员还发现，BFB78具有代谢稳定性，能够穿过血脑屏障，并在血浆中保持较强的暴露水平，这些都是将抗病毒药物候选物推进临床开发的关键特性。
UAH研究团队包括第一作者奥拉瓦莱·S·阿德延卡博士（Dr. Olawale S. Adeyinka）、达米洛洪·S·梅蒂贝姆博士（Dr. Damilohun S. Metibemu）、塔米娅·汉普顿（Tamia Hampton）、简-弗朗西丝·奇内尼·奥乔博（Jane-Frances Chinenye Ojobor）、奥拉米德·克朗博士（Dr. Olamide Crown）和约翰·法洛德博士（Dr. John Falode），他们均隶属于UAH化学系。该项目由维克多·奥贡贝博士（Dr. Victor Ogungbe）领导，他是化学副教授，也是UAH生物技术科学与工程项目的教员，是该研究的合著者和主要研究者。
"许多与生物防御和公共卫生相关的RNA病毒，如甲病毒，缺乏特定的靶向药物，"奥贡贝解释说，"这项工作的重要性在于有可能开发出对甲病毒具有强大选择性的治疗药物，并拥有足够的临床前数据，以便快速应对新出现的病毒威胁。"
图片来源：《欧洲药物化学杂志》(2026)。DOI: 10.1016/j.ejmech.2026.118696
构建化学防御
该研究确定了三种具有抗病毒活性的化学骨架，包括吡咯、四氢喹啉和吲哚结构，其活性涵盖披膜病毒科的多种成员。化学骨架是化合物的核心分子框架，是一种"骨架"，可以添加或修改不同的化学基团以创建新的药物候选物。研究人员通常从对病毒显示生物活性的骨架开始，然后进行小的修改，以改善效力、安全性、稳定性或到达特定组织（如大脑）的能力等特性。
研究结果表明，nsP2蛋白酶抑制可以作为广谱和窄谱抗病毒药物开发的基础。
"nsP2蛋白酶是一种负责处理病毒多聚蛋白的必需蛋白，这是甲病毒复制所需的功能，病毒无法绕过这一功能而不失去感染人类细胞的能力，"奥贡贝说，"我们的工作专注于三类疾病的蛋白酶，与我们所有项目一样，nsP2蛋白酶工作纯粹是由好奇心、毅力和药物化学家必须具备的'短期记忆'驱动的。"
所谓的"短期记忆"，研究人员指的是药物发现过程中有许多错误的起点。奥贡贝指出："几年前，我们从一个简单的筛选实验开始，使用约400种分子针对一种甲病毒，希望找到开发靶向nsP2蛋白酶的抗病毒药物的起点。与许多药物一样，从起点到药房货架上的药物需要经历许多曲折。"
除了VEEV外，研究表明，所选化合物还能抑制相关的甲病毒，如基孔肯雅热病毒（Chikungunya）和马亚罗病毒（Mayaro），这凸显了它们作为广谱抗病毒候选物的潜力。研究团队报告称，持续的优化和临床前开发正在进行中，重点是将先导化合物推进到新药临床试验申请（IND）研究。
"我们的突破是通过细致调查原始分子的近200种略有不同的版本，找到能够通过药物清除途径的分子而实现的，"奥贡贝说，"我们在正确的时间获得了一些增量资金，与一群敬业的同事和合作者一起工作。"
"我们现在有一些分子在试管中对人类和猴子的药物清除酶相当稳定。这对抗病毒药物尤其重要。这些化合物需要在血液和重要器官中足够稳定，以干扰病毒复制周期。有影响力的研究所需要的大量资金是无法回避的。今天我们周围在家庭和工作场所的所有美好事物，都是通过这种支持实现的。"
展望未来，研究人员强调了将最有希望的候选物推进进一步安全性和有效性研究的重要性。
"当前的优先事项是在非人类灵长类动物中进行评估，以确定适当的剂量、安全性和有效性，并在中期，朝着人类I期临床试验的方向前进，"奥贡贝总结道。
更多信息：
奥拉瓦莱·S·阿德延卡等人，《非结构蛋白2蛋白酶的广谱抑制剂对委内瑞拉马脑炎病毒感染显示出治疗效果》，《欧洲药物化学杂志》(2026)。DOI: 10.1016/j.ejmech.2026.118696
关键概念： 疾病媒介、病毒学、免疫逃逸
由阿拉巴马大学亨茨维尔分校提供
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