研究人员报告了改善非恶性血液病患者生活质量的新机遇。研究显示，针对镰状细胞病（SCD）和免疫性血小板减少症（ITP）的未满足需求有新的治疗选择。
2024年12月7日，圣地亚哥——在第66届美国血液学会（ASH）年会和博览会上，研究人员报告了五项研究，这些研究显著扩展了非癌症性血液疾病患者的治疗选择。这些研究为解决未满足的需求和改善SCD和ITP患者的生活质量带来了新的希望。
“我们有四项非常出色的研究旨在造福SCD患者，包括已经在某些人群中使用但尚未广泛应用的治疗方法，以及潜在的新疗法，”查尔斯·阿布拉姆斯博士（Charles Abrams, MD），宾夕法尼亚大学医学院弗朗西斯·C·伍德医学教授，主持了新闻发布会《阅读经典：治疗非良性血液病》。“此外，ITP研究显示，对于目前治疗选择有限的一组患者，有一个新的选项。”
第一项研究考察了一种新型口服药物用于治疗ITP，这是一种自身免疫性疾病，导致血小板水平低、疲劳和出血风险增加。该药物使约四分之一的未见持续改善的患者获得了持久的血小板反应，表明它可能为一些患者提供新的治疗选择。
其他四项研究为SCD患者带来了新的希望。SCD是一种遗传性疾病，导致红细胞呈镰刀形，减少血流，降低组织的氧气输送。SCD可引起广泛的症状和健康影响，包括血管闭塞性危象（VOCs），即由于组织缺氧引起的严重疼痛发作，以及组织和器官损伤。目前只有少数可用的SCD治疗方法，许多受影响的个体缺乏这些疗法的访问途径，无法耐受现有药物或未从中获得显著益处。因此，迫切需要新的治疗选择来改善生活质量和预防长期损害。
第一项SCD研究发现，实验药物etavopivat使患者的疼痛发作次数减少了近一半。第二项研究报告了SCD药物羟基脲在患有血红蛋白SC型（一种较为罕见的疾病变体）的人群中的耐受性和潜在益处；该研究是少数关注这一未充分治疗患者群体的前瞻性研究之一。第三项小型回顾性分析显示，SCD患者在接受适当的专家护理下进行生育力保存手术是安全的，强调了确保生育力保存途径的重要性，因为越来越多的个体考虑可能增加不孕风险的疗法。第四项研究报告了早期结果，展示了一种新的潜在治愈性基因疗法对SCD的益处和风险。
Rilzabrutinib 对难治性免疫性血小板减少症的安全性和有效性
一项III期试验结果显示，实验药物rilzabrutinib在成人ITP患者中耐受性良好，并提高了部分患者的血小板计数。这些患者此前未从其他可用的ITP治疗中获得持续改善。试验的主要终点是持久的血小板反应，约四分之一的服用该药物的患者达到了这一目标，而安慰剂组的患者均未达到。随着更长时间的随访，这一效果继续改善。即使那些未达到主要终点的患者，许多服用rilzabrutinib的患者也经历了次要益处，包括血小板计数、出血和疲劳的改善。
“这种药物在高度难治性的患者中非常活跃，”该研究的主要作者大卫·J·库特博士（David J. Kuter, MD, DPhil），马萨诸塞州总医院血液学项目主任、哈佛医学院医学教授说，“除了提高血小板计数，出血事件显著减少，生活质量得到改善。该药物作用迅速，仅需15天，且响应者维持了持久的反应。”
ITP导致血小板水平低，血小板是重要的凝血细胞。在儿童中，ITP可以自行缓解，但在成人中通常是慢性病。尽管有几种药物可以帮助提高血小板计数，但无法耐受或对现有药物无反应的患者可能会遭受不可控的出血和慢性疲劳。
Rilzabrutinib是一种新型口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，设计通过同时减少针对血小板的自身抗体产生、减少巨噬细胞对血小板的破坏以及抑制B细胞激活和炎症通路来提高血小板计数。虽然其他药物增加了血小板的生成速率，但rilzabrutinib的独特机制在于其多方面的ITP治疗方法。
在这项III期试验中，研究人员招募了202名持续/慢性ITP患者，这些患者的标准治疗未能充分管理病情。参与者在入组前平均接受了四种先前疗法，但未见持续获益。三分之二的参与者被随机分配接受rilzabrutinib治疗，三分之一接受安慰剂，为期24周的双盲期。在前12周内，64%的rilzabrutinib组患者和32%的安慰剂组患者实现了血小板反应（血小板计数≥50×10^9/L或≥30<50×10^9/L且比基线翻倍），并继续参与双盲研究；无血小板反应的患者可以选择退出研究或接受开放标签的rilzabrutinib治疗。24周后，所有参与者都有机会接受开放标签的rilzabrutinib治疗。研究的主要终点是持久的血小板反应，定义为在24周双盲期最后12周中有8周或更长时间的血小板计数≥50×10^9/L，且未使用任何额外的ITP救援疗法。这一终点在23%的随机分配至rilzabrutinib组的患者中达到（包括第12周时初始无反应的rilzabrutinib患者交叉到开放标签rilzabrutinib组的比例为29%），而安慰剂组患者无一达到。
次要终点显示，接受rilzabrutinib治疗的参与者在血小板计数、疲劳和出血方面有所改善，且与对照组相比，对ITP救援疗法的需求减少。
“服用该药物的患者的疲劳评分显著改善，无论血小板计数是否上升，”库特博士说，“这表明ITP中影响疲劳的因素不仅仅是血小板计数。”例如，他建议rilzabrutinib的抗炎作用可能有助于减少疲劳，即使血小板计数没有改善。
先前的研究表明，较早开始rilzabrutinib治疗、接受较少先前疗法和病程较短的患者在持久血小板反应方面看到了最大的改善。
库特博士报告称，rilzabrutinib安全且耐受性良好，两组之间的不良事件发生率相当。最常见的与治疗相关的不良事件是腹泻、恶心、头痛和腹痛，主要是低级别的。
研究人员将继续在开放标签部分跟踪响应患者至少28周，并进行长期扩展研究至少一年，以评估血小板反应的持久性和长期安全性。此外，平行进行的儿童III期研究的结果预计将于明年公布。库特博士补充说，未来的研究可以帮助确定rilzabrutinib是否适合在ITP治疗的早期阶段使用，以及是否有助于治疗其他自身免疫性疾病。
这项研究由rilzabrutinib的制造商赛诺菲资助。
Etavopivat 减少镰状细胞疼痛发作频率近一半
一项II期临床试验的新发现显示，实验药物etavopivat显著减少了SCD患者的血管闭塞性危象（VOCs）和其他溶血标志物的改善。研究人员还报告称，该药物在高剂量和低剂量下均耐受性良好，显示出作为潜在的新安全有效疗法的前景，以解决SCD患者的未满足治疗需求。
“结果非常令人鼓舞，”研究现场主要调查员朱莉·坎特博士（Julie Kanter, MD），阿拉巴马大学伯明翰分校医学和儿科教授及成人SCD项目主任说，“我们看到VOCs减少，整体血红蛋白改善，溶血减少，以及一些重要的患者报告结果如疲劳的早期改善。这表明该药物可能对SCD患者有益，并值得进一步在正在进行的III期试验以及计划中的国际III期试验中进行研究。”
Etavopivat是一种每日一次的口服药物，设计通过增强一种改善能量动态并使细胞保留氧气更长时间的酶促过程来改善红细胞的健康状况。在II期试验中，研究人员招募了60名青少年和成人（年龄12-65岁）的SCD患者。参与者的平均年龄为33.5岁，入组前一年平均经历了超过三次VOCs。
参与者被随机分为三组，分别接受每日200毫克、400毫克的etavopivat或安慰剂治疗52周。在所有研究参与者中，接受etavopivat治疗的患者在一年内的VOCs显著减少，这是研究的共同主要终点之一。接受etavopivat治疗的患者在一年内平均经历一次VOC，而仅接受安慰剂的患者平均接近两次，表明服用该药物使VOCs的发生率几乎减半。此外，etavopivat将首次VOC的中位时间从对照组的约17周延长至34周。
接受etavopivat治疗的参与者在血红蛋白（一种使红细胞携带氧气的蛋白质）方面也更有可能显著改善，这是研究的第二个主要终点。从基线到第24周，血红蛋白增加超过1 g/dL的患者比例分别为200毫克剂量组的38%、400毫克剂量组的25%和安慰剂组的11%。严格遵循所有研究方案的参与者子集中的两个主要终点差异更为明显。
接受etavopivat治疗的参与者还表现出溶血生物标志物（红细胞破裂的指标）减少和患者报告的疲劳评分改善。
与etavopivat相关的不良事件通常为轻度至中度，最常见的副作用是头痛、胃部不适和肝酶升高。没有患者因这些不良事件停止用药，大多数无需干预即可解决。
SCD是一种高度异质性的疾病，意味着在不同个体中表现不同。因此，并非所有治疗方法对每个人都会产生相同的效果，了解哪些患者群体可能最受益于特定治疗尤为重要。由于etavopivat的作用机制与现有疗法不同，通过增强红细胞中已存在的自然过程，研究人员建议它可以填补其他SCD治疗方法的不足之处。
“这是一种非常令人兴奋的作用机制，可能带来巨大益处，”坎特博士说，“它不会适用于所有人，因此我们需要了解谁最适合使用它，以及如何与其他疗法结合使用，但这绝对是一个正确的方向。”
在美国正在进行III期试验，另一项III期试验将在更多样化的全球人群中进行。除了确认etavopivat减少VOCs、改善红细胞健康及其携氧能力外，坎特博士表示，未来的研究还可以帮助确定该药物是否可以预防长期器官损伤。这项研究由etavopivat的制造商诺和诺德资助。
羟基脲对HbSC型镰状细胞病的管理效果
根据加纳进行的PIVOT II期临床试验的结果，羟基脲对HbSC型SCD患者总体耐受性良好并具有益处。这是首个双盲、安慰剂对照、随机试验，评估了羟基脲（当前HbSS型SCD的标准治疗）在HbSC型患者中的应用。尽管PIVOT未达到主要研究终点，但研究人员表示，该试验提供了有关HbSC疾病发病率和羟基脲作为有效疾病修饰疗法的重要信息。
“羟基脲被大多数HbSC患者耐受良好，血液学剂量限制性毒性通常较轻且短暂。我们还观察到了实验室和临床益处，包括VOCs和住院次数减少，”该研究的主要作者伊冯·德-阿多马科博士（Yvonne Dei-Adomakoh, MBBS），加纳科尔布教学医院血液学家说，“由于我们的II期研究主要集中在安全性和剂量，现在必须进行III期试验以专门评估临床疗效。”
羟基脲是一种每日一次的口服药物，可以通过帮助红细胞保持健康的形状来减少SCD的症状。HbSS和HbSC是由从父母遗传的基因决定的SCD的不同形式。HbSS是最常见的变体，通常更为严重。在美国，约60-65%的SCD患者患有HbSS，约25-30%患有HbSC。一些HbSC患者症状较少，这导致了一种误解，认为HbSC是一种较轻的形式，但德-阿多马科博士解释说，许多HbSC患者经历了严重的VOCs和长期的健康影响。
“人们普遍认为HbSC疾病表型较轻，这一点需要在公众和医护人员中破除，”她说，“许多HbSC患者没有接受长期护理或疾病修饰治疗，因为他们被认为没有‘真正的’SCD。羟基脲是HbSS患者的当前标准治疗，我们认为HbSC患者也可能受益于羟基脲，但迄今为止只有很少的前瞻性研究。”
PIVOT试验在加纳进行，那里HbSC高度流行，约占SCD患者的50%。研究人员在两家SCD诊所招募并随机分配了212名符合条件的HbSC患者。一半参与者是儿童，一半是成人。在试验之前，95%的患者因SCD并发症住院，86%经历过VOCs，20%曾接受过至少一次输血。
参与者被随机分配接受每天20毫克/公斤的口服羟基脲或安慰剂治疗12个月。主要终点集中在药物的安全性和耐受性，研究人员评估了与血液健康相关、足以导致医生暂停或降低剂量的异常低血细胞计数或血红蛋白升高的频率。
这些血液学毒性发生在33%的羟基脲组患者和11%的安慰剂组患者中。由于这一22%的差异超过了预期的15%，研究未达到正式的主要终点。然而，研究人员指出，这些毒性大多较轻且短暂，类似于HbSS变体患者试验中所见的情况，反映了在这种情况下羟基脲的整体有利安全性。
接受羟基脲治疗的参与者在多个实验室指标上显著改善，包括较大的平均红细胞体积（更不容易变成镰刀形）和较高的胎儿血红蛋白水平（有助于生产健康的红细胞），以及较低的白细胞和中性粒细胞计数。与安慰剂组相比，接受羟基脲治疗的参与者VOCs和住院次数也减少。这些改善在儿童和成人中一致出现。关于器官功能和生活质量的额外数据仍在分析中。
基于这些发现，研究人员得出结论，PIVOT试验提供了有力证据，表明羟基脲耐受性良好，可以显著改善全球数百万人HbSC型SCD患者的生活质量和健康状况。
“羟基脲成本低廉，在加纳纳入了我们的国家健康保险，”德-阿多马科博士说，“如果我们在多中心III期试验中看到安全性和疗效，我认为各国应推动将其纳入国家健康保险，并使其以极低的成本供SCD患者使用。”
这项研究得到了Theravia的财政支持和羟基脲及匹配安慰剂的捐赠，但该公司未参与试验设计、实施、数据收集、数据分析、手稿准备或提交。
基因编辑疗法早期试验显示强劲结果
根据早期临床试验的初步结果，接受新型基因疗法治疗SCD的前七名患者表现出强劲的反应，产生了高水平的胎儿血红蛋白，且在移植后未出现VOCs。
这是首次将高精度基因编辑技术——碱基编辑——应用于SCD患者的基因疗法，也是第二次将碱基编辑基因疗法应用于人类。该疗法旨在诱导身体产生更高比例的胎儿血红蛋白，而不是SCD患者中容易导致红细胞镰刀化的突变成人血红蛋白。
“这项研究使用了一种令人兴奋的新基因疗法方法，通过交换减少镰刀血红蛋白并增加胎儿血红蛋白，提供症状和机制上的解决，代表了可能改变SCD患者生活的治疗方式，”该研究的主要作者马修·M·希尼博士（Matthew M. Heeney, MD），丹娜-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心血液学副主任、哈佛医学院儿科学副教授说。
几种疗法可以通过诱导身体产生较少易发生镰刀化的红细胞来逆转SCD的副作用。这些疗法包括来自匹配同胞供体的骨髓移植和最近获得美国食品药品监督管理局批准的两种基因疗法。对于基因疗法，从外周血中收集患者的自体血干细胞，进行基因改造，然后回输到患者体内，这些细胞回到骨髓并开始制造健康的新生红细胞。
BEACON试验中使用的新型基因疗法称为BEAM-101，采用不同的基因编辑技术，即碱基编辑。碱基编辑不是在DNA双链的全长上进行切割，而是将一个核苷酸（在这种情况下是腺嘌呤）替换为另一个核苷酸。这可以在DNA链上的多个点进行，而无需完全切割DNA或触发DNA修复机制，从而从干细胞的角度来看，这种方法可能更加温和。
在临床前研究中，这种方法导致了更高效的基因编辑和更高的编辑干细胞数量，与其它基因编辑方法相比。BEAM-101靶向胎儿血红蛋白基因的启动子序列。通过碱基编辑启动子序列以防止已知基因抑制因子的结合，胎儿血红蛋白被重新激活，导致致病的镰刀血红蛋白沉默。
到目前为止，已有七名患者接受了BEAM-101输注。所有研究参与者均为成人，入组前两年内经历了四次或更多的VOCs。所有患者均显示输注细胞在骨髓中成功植入，总血红蛋白产量增加，红细胞分解稳定或减少。所有患者的血红蛋白组分分析显示，超过60%的血红蛋白为胎儿形式，不到40%为镰刀形式。据研究者报告，所有输注的患者在移植后均未出现VOCs。
基因疗法本身未出现严重不良事件。然而，一名患者因呼吸衰竭死亡，据认为这可能是由于预处理过程中使用的布苏非烷所致。布苏非烷是所有当前镰状基因疗法的一部分，已知具有严重的副作用，包括肺毒性。希尼博士指出：“这很悲惨，但并非完全出乎意料。”他补充说，正在出现新的方法，以消除布苏非烷或其他基因毒性预处理方案的需要，这可以提高安全性并使这些疗法对更多患者可用。
他还提到，仍需努力改善全球SCD患者的生活前景。“还有很多工作要做，尤其是在撒哈拉以南非洲等资源有限的地区，这些地区面临最高的疾病负担，”希尼博士说，“我们需要继续推进变革性或治愈性疗法，同时寻找更好的疾病修饰疗法。”
这项研究由Beam Therapeutics资助。
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