骨骨折通常能够有效愈合，但在某些患者中这一过程会失败，导致骨折不愈合。最近一项研究发现，Apex1是调控骨折修复的氧化还原关键因子。通过使用基因工程小鼠模型，研究人员发现Apex1控制早期Bmp2的激活和后期软骨细胞的成熟，协调骨痂形成、血管化以及软骨向骨的转化过程。这些发现表明，调控氧化应激是改善骨愈合并降低骨折不愈合风险的一种有前景的治疗策略。
骨在受伤后具有非凡的愈合能力，能够恢复其结构和机械功能而不留疤痕。然而，对相当数量的临床患者来说，这种再生过程会失败，导致骨折不愈合——一种与慢性疼痛、长期残疾和重复手术干预相关的状况。尽管骨科技术取得了进步，但一些骨折为何无法愈合的生物学原因仍然知之甚少。最新研究确定了一种关键的分子机制，它决定了骨修复是成功启动还是在早期过程中出现障碍。
骨折愈合在受伤后立即开始，当血流中断在骨折部位创造了一个缺氧的微环境。这种低氧状态促进了活性氧（ROS）的产生，这些活性氧作为信号分子激活组织修复所需的基因。虽然严格调控的ROS信号对愈合至关重要，但过度的氧化应激会损伤细胞并损害再生能力。在这项研究中，研究人员确定了氧化还原敏感蛋白apurinic/apyrimidinic内切酶1（Apex1）是将缺氧驱动的ROS信号转化为骨修复所需转录激活的核心媒介。这些发现于2026年1月16日发表在《Bone Research》期刊第14卷上。
这项研究由西班牙纳瓦拉卫生研究所（Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra, IdiSNA）的研究员Emma Muñoz-López博士领导。他们的工作重点是了解氧化还原生物学如何将环境应激信号与指导骨骼再生的分子程序整合在一起。
为了研究Apex1的作用，研究团队构建了基因工程小鼠模型，在间充质祖细胞——即形成软骨和骨的早期前体细胞中选择性沉默Apex1。研究人员结合使用成像技术、组织学分析、基因表达谱分析和转录组学方法，对骨骼发育和骨折修复进行了分析。这一综合策略使他们能够追踪Apex1缺失对骨愈合多个阶段的影响，从早期炎症到后期软骨成熟和骨形成。
研究结果表明，Apex1在骨折修复的两个不同阶段发挥着不可或缺的作用。在初始炎症阶段，Apex1是Bone morphogenetic protein 2（Bmp2）激活所必需的，Bmp2是一种主调控基因，通过刺激骨膜扩张和骨痂形成来启动愈合过程。当Apex1缺失时，Bmp2表达显著降低，骨膜激活受到抑制，早期骨折愈合延迟。因此，作为修复生物支架的初始骨痂明显变小。Muñoz-López博士解释道："Apex1就像愈合开始时的分子开关，将氧化信号转化为告诉细胞构建新骨的基因程序。"
研究还发现，Apex1在修复阶段也至关重要，此时软骨必须通过软骨内骨化成熟并被骨替代。在缺乏Apex1的小鼠中，软骨细胞无法超越前肥大状态，也不表达X型胶原蛋白和基质金属蛋白酶等软骨分解所必需的关键标志物。这一缺陷损害了血管侵入和随后的骨形成，导致持续性骨折间隙，呈现出类似骨折不愈合的愈合缺陷特征。
重要的是，研究人员证明这些愈合缺陷可以逆转。恢复Bmp2信号——无论是通过基因过表达还是局部递送重组Bmp-2——都能挽救骨痂形成并改善骨折修复。这一发现证实Apex1在Bmp2上游发挥作用，并确定氧化还原调控的转录是骨再生的决定性控制点。Muñoz-López博士指出："通过恢复Bmp2，我们基本上可以绕过缺失的Apex1信号并使愈合重回正轨，这为治疗开辟了令人兴奋的可能性。"
除了骨折修复外，该研究还为骨骼生物学提供了更广泛的认识。在Apex1缺陷小鼠发育过程中观察到的暂时性生长板异常与人类会随年龄增长而消失的干骺端发育不良非常相似，进一步证实了该蛋白在软骨细胞成熟中的作用。这些发现共同解决了一个骨科领域的长期挑战：理解为什么一些骨折在适当固定的情况下仍无法愈合。
通过确定Apex1为骨折愈合启动和进展的主调控因子，该研究强调了氧化还原调控策略作为增强骨修复的潜在途径，特别是对老年人、吸烟者和糖尿病患者等骨折不愈合高风险人群。
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