通过精确定位神经雌激素如何直接增强大脑中的食欲抑制受体，科学家们正在为从中枢神经系统内部对抗肥胖的精准疗法奠定基础。
由福井大学医学院、千叶大学医学院和福冈大学合作进行的一项研究表明，大脑中产生的雌激素可以控制食欲并减少体重。该研究结果发表在《FEBS Journal》上。
背景
雌激素是一种主要与女性生殖发育和功能相关的类固醇激素。它主要在卵巢和其他外周组织（如脂肪细胞、肝脏和大脑）中产生。芳香化酶调控其生产。
芳香化酶在某些脑区（包括海马、下丘脑和杏仁核）中大量表达。在神经细胞中产生的雌激素被称为神经雌激素。自发现以来，研究人员一直假设神经雌激素可能在各种神经生理过程中发挥重要作用，包括食欲调节。
在当前的研究中，研究人员首次揭示了神经雌激素在减少食物摄入和体重方面的直接作用。
研究设计
研究人员使用了几种小鼠模型来解码神经雌激素在食欲调节中的作用。为了确保体内完全缺乏卵巢雌激素和神经雌激素，他们使用了无卵巢的小鼠和基因上缺乏芳香化酶的小鼠。此外，他们开发了一种基因修饰的小鼠模型，在这种模型中，选择性地恢复了大脑中的芳香化酶表达，以确保产生神经雌激素。
他们还研究了神经雌激素对黑皮质素-4受体（MC4R）表达的影响，MC4R位于下丘脑，并在食欲抑制中起重要作用。
机制上，食欲抑制肽前阿片黑皮质素原在下丘脑代谢生成α-黑色素细胞刺激激素，通过激活MC4R来抑制食欲。
“众所周知，MC4R是大脑中调节食物摄入的重要受体，”福井大学医学院副教授Takanori Hayashi解释道。
另一方面，像神经肽Y（NPY）这样的食欲刺激肽作为MC4R的拮抗剂，抑制受体并刺激食欲。
已知雌激素通过增加MC4R的表达来提高大脑对食欲调节肽（如瘦素）的敏感性。鉴于这一观察，研究人员探索了在表达芳香化酶的小鼠和芳香化酶敲除小鼠中的瘦素敏感性。
研究发现
研究人员观察到，缺乏芳香化酶酶（ArKO小鼠）的小鼠与正常小鼠相比，食物摄入量和体重显著增加，这与MC4R表达减少相关。有趣的是，无卵巢的小鼠（OVX小鼠）在49天后表现出体重增加，但令人惊讶的是，与对照组小鼠相比，食物摄入量显著减少。论文指出，这种食物摄入量的减少伴随着OVX小鼠下丘脑中芳香化酶表达的增加，表明当卵巢雌激素缺失时，神经雌激素可能具有补偿作用。
在特异性恢复ArKO小鼠大脑中芳香化酶（Cyp19a1）表达后，他们观察到食物摄入量显著减少，下丘脑中MC4R表达增加。
这些观察结果共同表明，由芳香化酶产生的神经雌激素通过增加MC4R的活性来抑制食欲。
研究人员还观察到，神经雌激素增加了大脑对瘦素的反应，瘦素是由脂肪细胞产生的食欲调节肽。
“我们观察到，恢复神经雌激素的小鼠对瘦素治疗的反应更有效，”Hayashi博士解释说。“这可能是因为神经雌激素增强了身体的天然食欲抑制机制。”
研究人员使用小鼠来源的下丘脑神经元细胞进行了细胞培养实验，以探讨神经雌激素是否直接增加MC4R的表达。研究结果证实，细胞内合成的神经雌激素通过雌激素受体（ER）增加下丘脑神经元中MC4R的表达。这些观察结果表明，神经雌激素的作用是局部的，不依赖于卵巢合成的雌激素。
现有证据表明，MC4R基因的调控区域包含一个雌激素受体反应元件，该元件被雌激素上调，从而导致MC4R表达增加。
研究意义
该研究发现了神经雌激素作为一种潜在的食欲抑制剂的新作用。研究结果强调，神经雌激素通过各种雌激素受体调节关键的食欲相关基因，包括前阿片黑皮质素原、MC4R、瘦素受体和神经肽Y，而不依赖于系统性雌激素水平。
鉴于全球肥胖患病率急剧上升以及有效的长期减肥干预措施稀缺，研究人员认为他们的发现将为临床研究和药物开发开辟一个新的令人兴奋的领域。
庆祝这一发现的成功，Hayashi博士表示：“凭借其新发现的作用，神经雌激素可能成为控制食欲和对抗肥胖的游戏规则改变者！”
该研究提供了关于神经雌激素生理作用的更清晰画面。研究人员强调，现在可能能够更精确地调节体内的雌激素活性。
他们还提到，这项研究可能对女性健康有深远影响，特别是在管理生命周期中的激素挑战方面，如更年期或产后体重增加。
通过解锁神经雌激素与其他激素之间的相互作用，研究人员旨在开发针对大脑内食欲源头的创新治疗方法。
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