根据威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项临床前研究，人体肠道中天然存在的细菌（称为肠道微生物群）可以将胆固醇衍生的胆汁酸转化为强大的代谢物，通过阻断雄激素信号通路来增强抗癌免疫力。该研究于4月15日发表在《细胞》杂志上。
“我对我们的发现感到非常惊讶。据我所知，之前没有人发现过像这些胆汁酸这样的分子能够以这种方式与雄激素受体相互作用。”共同资深作者、威尔康奈尔医学院胃肠病学和肝病学分部的免疫学副教授郭春军博士表示。郭博士还是威尔康奈尔医学院吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所的科学家。郭博士实验室的前博士后研究员金文兵博士和现任博士后研究员肖磊博士是这项研究的共同第一作者。
初级胆汁酸由肝脏产生并释放到肠道中，在那里不同种类的细菌协同工作以改变其化学结构。研究人员怀疑这些肠道微生物的修饰可能会影响胆汁酸的功能及其与人类信号通路的相互作用。为了验证这一想法，研究人员着手探索肠道微生物对胆汁酸的全面修饰，并了解这些变化如何影响其生物学作用。
结果表明，肠道细菌具有显著的潜力来转化胆汁酸。“我们发现了超过50种由微生物群修饰的胆汁酸分子——其中许多以前从未被识别过。”郭博士说，他还是威尔康奈尔医学院代谢健康领域的哈尔沃森家族研究学者。
令人惊讶的是，答案似乎是肯定的。当研究人员测试他们发现的56种改变的胆汁酸时，他们发现其中有一种可以拮抗雄激素受体——一种与性激素相互作用以调节人类发育多个方面的分子。当他们测试另外44种先前已知的微生物群修饰胆汁酸时，团队又发现了三种类似的分子。这一意外发现引发了新的问题：哪些特定细胞受到改变的胆汁酸的影响？这些修饰分子可能影响哪些生物功能？
除了在发育中的作用外，雄激素受体还存在于某些免疫细胞中，包括CD8 T细胞。先前的研究表明，阻断这种受体可以增强这些免疫细胞对抗肿瘤的能力。研究人员想知道胆汁酸是否可以通过结合并失活雄激素受体来复制这种效果。为了验证这个想法，他们用这些化合物治疗患有膀胱癌的小鼠，并观察到了强烈的抗肿瘤反应。进一步分析显示，修饰后的胆汁酸特别增强了T细胞的活性——这是最擅长杀死癌细胞的免疫细胞。
“我们的结果表明，这些改变的胆汁酸通过增强T细胞在肿瘤内的存活能力和破坏癌细胞的能力来帮助缩小肿瘤。”科林斯博士说。
这一发现为增强肿瘤杀伤免疫反应开辟了令人兴奋的新途径。研究人员建议，潜在的方法包括在治疗前向癌症患者引入靶向肠道微生物，或直接将抗癌胆汁酸作为治疗的一部分进行给药。尽管这些化合物仍需在人体中进行测试，但团队乐观地认为，胆汁酸最终可能成为有效癌症疗法的关键组成部分，特别是与现有治疗方法结合使用时，能产生更强大的效果。
然而，仍有一些重要问题需要解决。例如，饮食（已知会影响微生物群组成）如何影响这些胆汁酸的生产？除了其抗癌特性外，这些阻断雄激素受体的胆汁酸在健康个体中可能有哪些生理效应？目前，团队正在利用先进的基因工程技术精确控制这些有益分子的合成和释放，目标是了解这些由微生物群衍生的、阻断雄激素的胆汁酸在宿主体内引发的更广泛的生理影响。
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