西奈山伊坎医学院的研究人员发现了一种与癌症相关的蛋白质中此前隐藏的可药物作用位点，这可能为开发新一代更精准的癌症药物打开大门。该发现也揭示了当今人工智能药物发现工具的重要局限性。
这项研究发表在2026年6月2日在线出版的《美国化学学会杂志》上，重点关注PKMYT1——一种称为激酶的蛋白质，它有助于控制细胞的生长和分裂。由于这一过程在癌症中可能出错，PKMYT1已成为新型癌症药物的有希望靶点。
大多数设计用于阻断激酶的实验性药物通过靶向一个称为ATP结合位点的区域来发挥作用——这是蛋白质利用细胞能量供应功能的部分。但许多激酶具有几乎相同的ATP结合位点，使得药物难以区分目标激酶和其他激酶，从而可能导致不必要的副作用。
研究人员结合使用基于AI的蛋白质预测工具和实验室实验，在PKMYT1中发现了一个全新的"隐藏"口袋，分子可以在其中结合——这一位点是当前最先进的AI系统未能发现的。
"我们的研究既展示了人工智能在药物发现中的力量，也揭示了其局限性。AI在预测已知蛋白质形状时非常准确，但它错过了一个我们只能通过实验发现的完全出乎意料的结合口袋。这个隐藏位点最终可能为设计更精准的癌症药物提供新途径。"
阿夫纳·施莱辛格博士（Avner Schlessinger, PhD），共同资深作者和共同通讯作者，西奈山伊坎医学院药理科学教授，AI小分子药物发现中心主任，西奈山治疗发现中心副主任
研究结果表明，像PKMYT1这样的蛋白质比之前认为的要灵活得多，它们不断在不同形状之间转换，而不是以单一固定形式存在。研究人员还发现，即使是对分子进行微小的化学改变，也可能极大地改变其与蛋白质结合的方式和位置。
研究团队使用AI系统AlphaFold2预测PKMYT1的可能结构，然后进行虚拟筛选以确定可能与之相互作用的分子。他们随后通过X射线晶体学、生化测试和细胞研究，确认了这些分子在各种实验系统中的行为。
随后，研究人员使用包括AlphaFold3和Boltz-2在内的额外AI工具以及分子动力学模拟，测试当前计算方法是否能够预测新发现的结合模式。
"最令人惊讶的发现之一是，一个非常小的化学修饰导致分子从在这个隐藏口袋中结合转变为以更加传统的方式结合，"共同资深作者和共同通讯作者、西奈山伊坎医学院药理科学副教授、西奈山治疗发现中心副主任迈克尔·拉扎勒斯博士（Michael Lazarus, PhD）表示。"这告诉我们这些蛋白质极其动态，对微妙的分子变化非常敏感。这也强化了为什么即使在AI时代，实验验证仍然至关重要。"
研究人员表示，这项工作最终可能帮助科学家开发出避免传统激酶抑制剂相关的一些毒性和特异性挑战的更精准药物。这些发现还可能通过教会AI系统更好地识别当前被忽视的隐藏和动态蛋白质状态，从而改进未来的AI系统。
虽然还需要进一步研究，但这些发现为开发针对这一新发现位点的未来疗法提供了重要的早期基础。研究中确定的化合物代表了在疾病模型中进一步优化和测试的有希望的起点。
接下来，研究团队计划开发靶向新发现位点的更有效化合物，并调查其他与癌症相关的激酶中是否存在类似的隐藏口袋。他们还希望改进计算方法，使AI系统能够更好地预测这些难以检测的蛋白质形状。
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