衰老削弱肌肉干细胞的再生能力
加州大学洛杉矶分校
关键发现
- 加州大学洛杉矶分校研究人员通过对小鼠的研究发现，衰老肌肉中的干细胞会积累一种名为NDRG1的保护性蛋白质，这种蛋白质虽然减缓了它们修复组织的能力，但有助于细胞存活更长时间——这表明衰老可能涉及功能与韧性之间的基本权衡。
- 当科学家在老年小鼠中阻断NDRG1时，肌肉干细胞表现得像年轻细胞一样，加速了损伤后的修复。然而，随着时间推移，存活的干细胞数量减少，影响了反复受伤后的再生能力。
- 研究结果表明，仅仅让老细胞表现得像年轻细胞可能还不够——未来的疗法需要平衡快速修复能力和长期细胞存活能力，才能有效对抗与年龄相关的衰退。
衰老的肌肉在受伤后愈合速度更慢——这是许多老年人熟悉的令人沮丧的现实。
加州大学洛杉矶分校在小鼠身上进行的一项新研究揭示了一个意想不到的原因：衰老肌肉中的干细胞会积累更高水平的某种蛋白质，这种蛋白质虽然减缓了它们激活和修复组织的能力，但帮助细胞在衰老组织的恶劣环境中存活更长时间。
这些发现今天发表在《科学》杂志上，表明与年龄增长相关的一些分子变化实际上可能是保护性适应，而非纯粹的有害影响。"这引导我们以一种新的方式思考衰老，"新研究的高级作者、加州大学洛杉矶分校伊莱和埃迪特·布罗德再生医学和干细胞研究中心主任托马斯·兰多(Thomas Rando)博士说。
"这有违直觉，但那些能够经受住衰老的干细胞实际上可能是功能最差的。它们之所以存活下来，并不是因为它们工作最出色，而是因为它们最擅长生存。这为我们理解为什么组织随年龄衰退提供了完全不同的视角。"
由博士后学者姜民康(Jengmin Kang)和丹尼尔·本杰明(Daniel Benjamin)领导的研究团队比较了从年轻和老年小鼠中分离的肌肉干细胞，发现一种名为NDRG1的蛋白质随年龄显著增加——在老年细胞中的水平达到年轻细胞的3.5倍。NDRG1起到细胞刹车的作用，抑制一种名为mTOR的关键信号通路，该通路通常促进细胞激活和生长。
为了测试NDRG1是否是导致衰老过程中肌肉修复变慢的原因，研究人员让小鼠自然衰老到相当于人类75岁的年龄，然后阻断NDRG1的活性。老年肌肉干细胞立即表现得像年轻细胞一样，快速重新激活并加速损伤后的肌肉修复。
然而，这种再生是有代价的。没有NDRG1的保护作用，随着时间推移，存活的肌肉干细胞数量减少，限制了肌肉组织在反复受伤后再生的能力。
"可以把它比作马拉松选手与短跑选手，"兰多说，他同时也是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬(David Geffen)医学院的神经学教授。"年轻动物中的干细胞功能超常——非常擅长它们的工作，即短跑，但不适合长期使用。它们能完成100码冲刺，但连马拉松的一半都跑不完。相比之下，老年干细胞就像马拉松选手——反应较慢，但更适合长距离。然而，正是使它们在长距离中如此熟练的特质，让它们在短跑中表现不佳。"
研究团队通过多种方法验证了他们的发现，在实验室培养皿和活体组织中研究了来自年轻和老年小鼠的肌肉干细胞。结果一致表明，NDRG1的积累既减缓了干细胞快速激活和修复肌肉的能力，又增强了它们随时间的生存能力和韧性。
研究表明，NDRG1表达增加是通过科学家称之为"细胞幸存者偏差"的机制产生的——那些不能积累足够NDRG1的干细胞会随着时间死亡，留下一群反应较慢但更有韧性的细胞。
"一些看似有害的与年龄相关的变化——如较慢的组织修复——实际上可能是必要的妥协，以防止更糟糕的情况：干细胞池的完全耗尽，"兰多说。
兰多将此与自然界中观察到的进化权衡相比较。正如在恶劣条件下——如干旱、饥荒或严寒温度中——动物会启动像冬眠这样的韧性程序，以牺牲繁殖为代价，干细胞似乎在衰老压力下将资源从它们的生殖功能（产生更多细胞）转移到生存程序上。
"物种因繁殖而生存，但在匮乏时期，动物会启动它们自己的韧性程序，"兰多说。"自然界中有很多在压力时期将资源分配给生存的例子。这与我们在细胞水平上看到的完全一致。"
这些发现可能对开发平衡干细胞激活与生存的疗法有影响，尽管兰多警告说"天下没有免费的午餐。我们可以暂时改善某些组织的老化细胞功能，但每次这样做，都可能有潜在的成本和负面影响。"
研究团队将继续调查在分子水平上控制生存与功能平衡的因素。
"这个基因几乎就像我们打开的一扇门，让我们理解是什么控制着这些权衡，这些权衡不仅对物种进化至关重要，也对个体内部组织的衰老至关重要，"兰多说。
该研究由美国国立卫生研究院、NOMIS基金会、银河研究基金会、Hevolution基金会和韩国国家研究基金会资助。
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