携载载脂蛋白E基因APOE2变体的人更有可能活到高龄，并且部分受到阿尔茨海默病的保护，但科学家们一直难以解释其原因。巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的一项新研究（现已发表在《衰老细胞》(Aging Cell)期刊上）提供了一个机制性解释：APOE2帮助人类神经元保持DNA完整，并抵抗成为衰老状态——一种随着年龄增长而积累的受损、功能失调状态，它会导致神经退行性变。
这些发现将注意力从APOE在胆固醇运输中的众所周知的作用，转移到了该基因先前被低估的功能上：塑造脑细胞在衰老过程中如何维持其基因组的完整性。
"多年来，我们都知道APOE2携带者往往寿命更长，患阿尔茨海默病的风险较低，但保护机制一直是个黑箱。我们的研究表明，APOE2神经元在预防和修复DNA损伤方面表现更好，并且它们能够抵抗驱动晚年衰退的细胞衰老程序。我们的发现指向了全新的治疗方向。"巴克研究所教授、资深作者Lisa M. Ellerby博士表示。
研究人员做了什么
APOE有三种常见形式：APOE2、APOE3和APOE4，它们仅在两个氨基酸上有所不同。APOE4是晚发型阿尔茨海默病（通常在65岁后发病）最强的已知遗传风险因素，而APOE2在人群研究中始终与超常长寿和降低的痴呆风险相关。
为了分离APOE本身对神经元衰老的贡献，巴克团队使用了人类诱导多能干细胞(iPSCs)，这些细胞在基因上仅在APOE位点有所不同。他们从这些细胞生成了两种类型的脑神经元：抑制性GABA能神经元和兴奋性谷氨酸能神经元，并比较了不同APOE版本如何影响每种细胞类型。他们还检查了携带人类APOE2、APOE3或APOE4基因的老年小鼠的海马组织。
关键发现
APOE2神经元积累的DNA损伤较少。 大规模和单细胞RNA测序显示，APOE2 GABA能神经元强烈上调DNA修复和损伤反应通路，而APOE4神经元则显示与阿尔茨海默病相关的转录特征。对DNA链断裂的直接测量证实，APOE2神经元携带的损伤显著较少。
APOE2神经元抵抗衰老。 当研究团队用辐射或化疗药物多柔比星对兴奋性神经元施加压力时，与APOE3和APOE4神经元相比，APOE2神经元显示出较低水平的衰老标志物（包括p16和CRYAB）、更小的核仁和保存更好的核结构。
APOE2蛋白可以保护APOE4神经元。 将重组APOE2蛋白添加到APOE4神经元中，可减少辐射后的DNA损伤信号，这初步表明保护作用可能是可转移的，而不仅仅是遗传性的。
小鼠大脑也证实了这一点。 与APOE3或APOE4小鼠相比，携带APOE2基因的老年敲入小鼠在海马体中显示出更小的核仁、更高水平的核支架蛋白Lamin A/C以及保存更好的异染色质，这些特征与更健康的脑衰老相关。
为什么这很重要
细胞衰老和累积的DNA损伤现在被认为是包括阿尔茨海默病在内的衰老和年龄相关疾病的中心驱动因素。"到目前为止，APOE领域的研究主要集中在脂质处理和β-淀粉样蛋白生物学上，"Ellerby说。"通过展示APOE等位基因如何调节神经元防御其基因组的方式，这项研究将一个主要的长寿基因与衰老的两个最活跃研究的标志物联系起来。"
Ellerby表示，这项工作表明，旨在增强DNA修复或清除大脑中衰老细胞的策略可能会模拟APOE2提供的部分自然保护，可能使携带高风险APOE4变体的人受益。
"让我们惊讶的是，这一现象在两种非常不同的神经元类型以及人类细胞和小鼠脑组织中表现得如此一致，"巴克研究所博士后研究员、共同第一作者Cristian Gerónimo-Olvera博士说。"APOE2神经元不仅在基础状态下受损较少，而且在受到压力时恢复得更快。"
下一步
作者指出，APOE2稳定核膜和支持DNA修复的精确分子机制仍有待确定。未来的研究将探索APOE2模拟化合物或靶向DNA修复疗法是否能在APOE4携带者（阿尔茨海默病遗传风险最高的人群）中提供类似的保护。
来源
巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）
参考文献
Gerónimo‐Olvera, C., et al. (2026). Exceptional Longevity Modifying Allele APOE2 Promotes DNA Signaling Pathways Resisting Cellular Senescence in Human Neurons. Aging Cell. DOI: 10.1111/acel.70494.
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