由加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）的研究人员领导，并与巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）的蛋白质组学平台合作进行的一项研究，揭示了一个关键机制，该机制有助于定义血脑屏障的功能——不仅基于存在的蛋白质种类，还基于这些蛋白质如何被动态使用。
发表在《iScience》上的这项研究表明，构成血脑屏障的脑内皮细胞具有一种独特的"内吞特征"，描述了蛋白质被内化、回收或降解的速度。换句话说，它描述了蛋白质在细胞表面保持活性的时间长度。这种特性被称为内吞周转率（ETOR），成为血脑屏障特化的关键驱动因素，并在炎症条件下被破坏。
"通过将细胞生物学、蛋白质组学、生物信息学和数学结合起来的合作，我们探究了血脑屏障的特化是否不仅源于其表达的蛋白质，还源于它如何使用这些蛋白质，"IBEC分子仿生学小组的高级研究员、该研究的负责人Daniel Gonzalez-Carter表示。
"这些发现可能有助于确定恢复神经血管健康的新治疗策略，"IBEC的ICREA研究教授、分子仿生学小组的主要研究员、该研究的合著者Giuseppe Battaglia补充道。
血脑屏障是一种高度选择性的界面，它保护大脑的同时允许必需的营养物质和信号通过。传统上，其功能是通过内皮细胞表面蛋白质的身份和丰度来解释的。
然而，目前尚不清楚这些蛋白质的动态调控（即所谓的ETOR特征）是否有助于脑内皮细胞的独特特性。也不清楚这种动态调控是否在疾病中以影响血脑屏障的方式发生变化。
研究团队使用先进的蛋白质组学技术，追踪了近1000种膜蛋白质在脑部和其他器官的内皮细胞中的随时间行为。他们发现，蛋白质在细胞表面停留的时间提供了另一个独立的调控层面。
研究人员在脑内皮细胞中识别出一种独特的ETOR特征，即使蛋白质组成相对相似，也能将它们与其他器官的内皮细胞明确区分开来。
更具体地说，参与运输的蛋白质显示出高周转率，这可能支持大脑的有效营养输送。相比之下，对于维持屏障紧密性至关重要的连接蛋白则表现出低周转率，确保结构稳定性。
至关重要的是，这些动态与蛋白质丰度无关，证明ETOR代表了内皮功能的一个独立调控特征。
炎症重写屏障行为
该研究还表明，病理改变了这些动态。当暴露于炎症信号时，脑内皮细胞保持了相似的整体蛋白质组成，但其行为发生了变化：它们的ETOR特征显著改变。
"我们发现脑内皮细胞以一种非常特定的方式处理蛋白质，这使它们区别于身体其他部位的血管。重要的是，这种特化行为在炎症期间被破坏，使它们表现得更像典型的外周血管，可能削弱其保护大脑的能力，"Gonzalez-Carter解释道。
重要的是，研究人员发现蛋白质丰度的变化主要反映了免疫反应。相比之下，ETOR的变化揭示了与血管重塑相关的过程。这表明，仅关注蛋白质水平可能会忽略关键的疾病机制。
对大脑健康和治疗的意义
这些发现为理解血脑屏障在健康和疾病中的调控开辟了新途径。由于该屏障在神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、中风后果和神经炎症等）中起着核心作用，因此确定控制其完整性的机制至关重要。
通过强调ETOR作为一个关键调控维度，该研究还可以为恢复BBB功能、改善向大脑的药物递送以及确定保护或恢复大脑健康的新治疗靶点提供信息。
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