一项发表在《科学进展》上的研究揭示了一种新的机制，使肿瘤能够逃避身体的免疫反应，这是消除肿瘤的关键。贝勒医学院及其合作机构的研究人员在一个非小细胞肺癌的小鼠模型中发现，表达MAGE-4蛋白且失去Pten基因（一种抑癌基因）的肿瘤加速了其发展并迅速进入转移阶段。在小鼠模型和人类肿瘤样本中，MAGE-4驱动了抑制抗肿瘤免疫的浆细胞免疫细胞的积累。该研究指出了恢复对抗肿瘤能力的新潜在治疗途径。
“已知表达MAGE-4的肺癌患者预后不良，但这种蛋白质如何帮助癌症生长尚不清楚。在当前研究中，我们调查了MAGE-A4在小鼠和人类非小细胞肺癌中的恶性潜力和免疫学作用。”该研究的通讯作者、炎症生物学中心Nancy Chang博士讲席教授、贝勒医学院肺病学教授Farrah Kheradmand博士说。
研究人员开发了一个在气道中表达MAGE-4的小鼠模型，预期这会促进癌症生长。“令我们惊讶的是，癌症并没有发展；似乎还需要其他因素才能使这种情况发生。”Kheradmand说，她同时也是丹·L·邓肯综合癌症中心成员，以及迈克尔·E·德贝基退伍军人事务医疗中心炎症性疾病转化研究中心的核心教员。“我们求助于我们的同事兼合著者Chad Creighton博士，他是贝勒医学院医学教授及丹·L·邓肯综合癌症中心癌症生物信息学联合主任，在癌症基因组图谱方面有专长。”
Creighton研究了这个大型数据集，发现表达MAGE-4的肿瘤也失去了PTEN，这是一种抑癌基因。然后，研究人员开发了一个表达MAGE-4且缺失Pten基因的小鼠模型。这些小鼠的肿瘤迅速发展，并在几个月内变得非常具有侵袭性，比其他疾病模型更快地发生转移。
“我们对这一发现感到兴奋，因为它不仅表明MAGE-4不仅是严重性和预后不良的指标，它还与抑癌基因Pten的丢失结合在一起推动了癌症的发展，揭示了一种新的肿瘤生长机制。”Kheradmand说。
在这个新的非小细胞肺癌模型中，第一作者Dominique Armstrong（贝勒医学院Kheradmand实验室的研究生）领导团队揭示了MAGE-4如何促进肿瘤生长。研究人员在显微镜下研究肿瘤寻找线索。
“我们看到肿瘤周围存在正常肺部不存在的免疫细胞。”Kheradmand说。“我们的同事兼合著者Linda Green博士，贝勒医学院病理学和免疫学教授及迈克尔·E·德贝基退伍军人事务医疗中心肺癌专家，确认它们是浆细胞，一种专门产生抗体的免疫细胞。重要的是，我们发现在人类非小细胞肺癌肿瘤中也存在浆细胞浸润，支持这些细胞在人类疾病中的相关性。”
进一步的研究揭示了肿瘤中富含产生IgA抗体的浆细胞，以及IL-10和TGF-beta两种抑制免疫反应的化合物。肿瘤微环境中，肺内皮细胞产生了更多吸引浆细胞的CXCL12。此外，通常负责对抗肿瘤的免疫T细胞被排除在肿瘤微环境之外，降低了免疫系统消灭肿瘤的能力。重要的是，在小鼠模型中消除浆细胞增加了T细胞在肺部的浸润，显著减少了肿瘤负担。
“我们的发现也在人类样本中得到了验证。”Kheradmand说。“合著者Hyun-Sung Lee博士（贝勒医学院外科教授及丹·L·邓肯综合癌症中心成员）的实验室发现，MAGE-A4的表达与肿瘤周围大量浆细胞的存在高度相关。”
这项研究具有深远的影响。它揭示了一种潜在的策略，即从表达MAGE-A4的肿瘤微环境中去除浆细胞。下一步可能包括人体临床试验，以确定该策略是否可以促进T细胞在实体瘤中的浸润，并优化抗肿瘤免疫，从而控制或消除肿瘤。
其他贡献者包括Dominique Armstrong、Cheng-Yen Chang、Monica J. Hong、Yichao Shen、William Hudson、Kelsey E. Mauk、Li-Zhen Song、Sheetal Jammi、Benjamin Casal、Brianna Burns、Alexandre Carisey、Xiang H.-F. Zhang、Neil J. McKenna、Sung Wook Kang、Hyun-Sung Lee、William Decker 和 David B. Corry。作者隶属于贝勒医学院、迈克尔·E·德贝基退伍军人事务医疗中心和/或得克萨斯儿童医院。
来源：贝勒医学院
参考文献：
Armstrong, D., et al. (2025). MAGE-A4诱导非小细胞肺癌和促进肿瘤生长的浆细胞积累。《科学进展》，doi.org/10.1126/sciadv.ads4227。
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