加州大学洛杉矶分校的研究人员发现了一些最致命癌症的隐藏弱点，揭示了一种针对长期难以治疗的肿瘤的潜在新策略。
小细胞神经内分泌癌是一种侵袭性肿瘤，可发生于肺、前列腺和卵巢，其生长迅速、早期扩散且极难治疗。这类癌症的一个显著特征是保护性基因RB的缺失，该基因通常作为细胞生长的制动器。没有RB，癌细胞会迅速增殖并抵抗许多靶向治疗。
但这项发表在《美国国家科学院院刊》上的新研究表明，这种基因缺失也可能造成一个意想不到的脆弱点。
研究团队发现，当RB缺失时，癌细胞变得高度依赖一种名为E2F3的蛋白质才能存活。在实验室研究中，阻断E2F3有效地抑制了肿瘤生长，科学家将这种脆弱性描述为“合成致死”。换句话说，虽然癌细胞可以单独耐受RB的缺失，但同时移除E2F3则会创造一个可被利用的关键弱点，用于治疗。
“发现这样的脆弱性，为思考全新的治疗策略打开了大门，”该研究的资深作者、加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学系发育免疫学讲席教授、加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心成员Witte博士说。“这尤其重要，因为几十年来，我们治疗这些癌症的方式没有发生重大变化。当我50多年前还是医学生第一次遇到这些肿瘤时，生存统计数据与今天基本相同。”
为这些癌症（尤其是小细胞前列腺癌）寻找新的治疗方法一直很困难，因为缺乏可靠的实验室模型。没有这些模型，就很难绘制出这些肿瘤赖以生存的基因图谱，并找出它们的基因弱点。
为了解决这个问题，加州大学洛杉矶分校团队通过基因改造正常的人类前列腺细胞，引入了五种关键的致癌变化（包括RB和TP53的缺失），开发了新的实验室模型。这些细胞被培养成类器官，然后用于在小鼠体内形成肿瘤，从而创建了与人类小细胞前列腺癌非常相似的模型。这项工作建立在Witte团队十多年来开发这些专门的小细胞神经内分泌前列腺癌实验室模型的基础上。
利用这些模型，研究人员进行了全基因组CRISPR筛选，测试了数千个基因，以确定癌细胞最依赖哪些基因来生存。他们发现了近1400个对癌细胞生存至关重要的基因，但发现来自不同器官的小细胞癌症对E2F3都表现出强烈的依赖性。
然后，研究人员通过实验室实验来阻断E2F3，发现当他们降低RB缺陷癌细胞中的E2F3水平时，肿瘤停止分裂，无法形成团块，在某些情况下甚至死亡。这种脆弱性意味着癌症可以单独承受RB的缺失，但当E2F3也被阻断时，就会崩溃。
“这并不是说这两个基因功能相同，”Witte说，他也是加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞研究中心的创始名誉主任，以及加州大学洛杉矶分校帕克癌症免疫治疗研究所的联合主任。“但它们共同作用的结果对癌细胞的生存至关重要。失去一个基因可能无关紧要，但同时失去两个基因会对肿瘤生长产生巨大影响。”
“这些新的模型系统使我们能够发现一个基因弱点，否则很难找到。”第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子和医学药理学助理教授Evan Abt博士说。
由于目前没有直接靶向E2F3的药物，研究人员探索了一种替代方法。他们发现，通过抑制用于制造DNA构建模块的代谢途径（即抑制DHODH酶），可以降低E2F3水平并减缓肿瘤生长。值得注意的是，来氟米特和特立氟米特等DHODH抑制剂已获FDA批准用于治疗自身免疫性疾病，这可能加速它们在癌症治疗中的应用。
“令人兴奋的是，我们的发现为以新方式应用现有药物打开了大门，”Abt说。“通过了解这些癌症如何依赖E2F3，我们可以开始思考可能在患者中更快起效的策略。”
研究人员指出，虽然这项研究仍处于早期阶段，但它为理解这些癌症的运作机制提供了重要的新见解。
其他加州大学洛杉矶分校的作者包括王亮、格里戈尔·瓦鲁扎尼扬、杰克·弗里兰、何天、瓜达卢佩·M·佩尼亚-加西亚、劳琳·鲁格、贾米·麦克劳林、程东辉、尼古拉斯·G·巴拉尼斯、陈佳纯、萨纳兹·梅马尔扎德、卡尤斯·G·拉杜和托马斯·G·格雷伯。
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