随着年龄增长，男性失去Y染色体可能会悄然增加患重大疾病的风险，并缩短寿命。图片来源：Shutterstock
随着男性年龄增长，他们的一些细胞会逐渐失去Y染色体。长期以来，科学家们认为这种变化影响甚微。Y染色体除了参与男性发育的基因外，所含基因相对较少，因此其缺失被认为不会影响整体健康。
这种观点已经发生转变。过去几年的研究表明，Y染色体丢失与全身多种严重健康问题相关，并可能导致寿命缩短。
Y染色体丢失有多常见？
基因检测技术的进步揭示，Y染色体丢失在老年男性中很普遍。这种模式随年龄增长而更加明显：约40%的60多岁男性出现一定程度的丢失，到90岁时这一比例升至57%。吸烟和接触致癌物等环境暴露会增加这种变化的可能性。
这种丢失并非发生在每个细胞中。相反，它会产生一个混合了有Y染色体和无Y染色体的细胞群，这种情况被称为嵌合体。一旦细胞失去Y染色体，其所有后代也会缺失。实验室研究表明，没有Y染色体的细胞可能比正常细胞生长更快，这使它们在组织甚至肿瘤中可能获得优势。
Y染色体在细胞分裂时特别脆弱。它可能被意外排除，留在一个小膜结合结构中，随后被丢弃。因此，细胞分裂快的组织更容易积累Y染色体丢失。
为什么一个小染色体很重要
人类Y染色体很特殊。它只包含51个编码蛋白质的基因（不计重复拷贝），而其他染色体上有数千个。其已知作用包括决定男性性别和支持精子生成，但长期以来被认为除此之外功能有限。
在实验室环境中，细胞可以失去Y染色体后仍存活，这强化了它对于基本细胞功能并非必需的观点。事实上，有些有袋动物在发育早期就失去了Y染色体，而在哺乳动物中，这个染色体事实上，有些有袋动物在发育早期就失去了Y染色体，而在哺乳动物中，这个染色体已经萎缩了大约1.5亿年。在某些啮齿动物中，它甚至已经消失并被取代。
鉴于这一历史，人们曾一度认为晚年失去Y染色体无关紧要。
与疾病和寿命缩短的联系
尽管早期假设如此，但越来越多的证据将Y染色体丢失与主要健康状况联系起来。研究已将其与心血管疾病、神经退行性疾病和癌症相关联。
例如，肾细胞中Y染色体丢失程度较高与肾脏疾病有关。大型人群研究还发现，60岁以上、Y染色体缺陷细胞较多的男性患心脏病的风险更大。
Y染色体丢失与COVID-19的较差预后有关，这可能有助于解释为什么男性死亡率更高。在阿尔茨海默病患者中也更频繁地发现Y染色体丢失。此外，多项研究显示Y染色体丢失与多种癌症之间存在联系，并且受影响患者的生存率较低。癌细胞本身通常也表现出这种染色体丢失以及其他异常。
原因还是结果？
确定Y染色体丢失是直接导致疾病还是仅仅伴随疾病发生仍具有挑战性。在某些情况下，疾病或组织修复可能导致细胞分裂增加，从而增加染色体丢失的机会。
遗传因素似乎也起作用。研究表明，约三分之一的Y染色体丢失变异是遗传的，涉及约150个与细胞周期控制和癌症风险相关的基因。
然而，实验证据指向更直接的影响。在一项研究中，接受Y染色体缺陷血细胞的小鼠出现了更多与年龄相关的疾病，包括心脏功能下降并最终导致心力衰竭。
还有迹象表明，Y染色体丢失可以直接影响癌症行为。在某些情况下，它可能促进肿瘤生长和侵袭性，包括在男性中更常见的眼黑色素瘤。
Y染色体在体内的作用
与Y染色体丢失相关的健康影响表明，它的作用比曾经认为的更广泛。但是，一个只有这么少基因的染色体如何产生如此广泛的影响？
一个关键基因SRY在全身许多组织中活跃。它在脑中的已知作用包括参与帕金森病。另外四个基因仅在睾丸中活跃，对精子生成至关重要。
除此之外，Y染色体上的许多剩余基因在多个组织中活跃，并帮助调节基因表达。有些充当肿瘤抑制因子。这些基因在X染色体上也有对应物，这意味着男性和女性通常都有两个拷贝。当细胞失去Y染色体时，它们可能只剩下一个拷贝，这可能会破坏正常的基因调控。
Y染色体还包含许多非编码基因。这些基因产生不转化为蛋白质的RNA分子，但可以影响其他基因的功能。这可能解释了为什么Y染色体可以影响基因组许多部分的活动。
已证明Y染色体丢失会改变血细胞形成和参与免疫反应的细胞中的基因表达。它还可能影响血细胞的发育方式以及心脏的功能。
展望未来
人类Y染色体直到最近才被完整测序。随着研究人员继续研究它，他们可能会发现更多关于其基因如何影响健康和疾病的信息，以及为什么失去它会带来如此显著的影响。
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