科学家已确定数百个可能增加阿尔茨海默病风险的基因，但这些基因在大脑中的作用尚不明确。这种认知不足阻碍了新疗法的开发，不过贝勒医学院和德克萨斯儿童邓肯神经研究所（NRI）研究人员近期在《美国人类遗传学杂志》发表的研究，为阿尔茨海默病风险基因如何影响大脑提供了新见解。
珍妮弗·德格"我们研究了100个人类阿尔茨海默病风险基因的果蝇版本，"第一作者、贝勒医学院医学科学家培训计划（M.D./Ph.D.）神经科学研究生珍妮弗·德格博士表示，她由约书亚·舒尔曼博士和雨果·贝伦博士指导。
"我们开发了'关闭'每个基因的突变果蝇，并观测这如何影响果蝇随年龄增长的大脑结构、功能和抗压能力。"
这些科学上称为黑腹果蝇的微小昆虫，长期用于遗传研究并为脑功能研究提供宝贵价值。果蝇看似与人类相距甚远，但科学家发现大多数人类基因在果蝇中都有对应物，使研究人员能在活体生物中探索基因工作机制。此外，果蝇仅10周的短寿命使其成为研究人类老年疾病如阿尔茨海默病的理想模型。
约书亚·舒尔曼博士"我们对结果感到非常振奋，"贝勒医学院神经病学、神经科学和分子与人类遗传学教授兼NRI联合主任舒尔曼表示，他也是该研究的共同通讯作者。
"我们发现大多数基因在成年果蝇大脑中表达，包括24个特异性在神经元中表达和13个在神经胶质细胞（另一种脑细胞）中表达的基因。"
"总体而言，我们在果蝇中确定了50个参与大脑结构和功能的阿尔茨海默病候选风险基因，其中18个关闭后可能导致神经退行性变化，"德格说。
"突出案例是Snx6基因（人类SNX32的果蝇对应基因），"舒尔曼指出。"当该基因被关闭时，果蝇脑组织出现空洞——这是神经退行性的明确迹象。"
研究团队还发现35个基因对神经元正常电活动至关重要，8个基因影响果蝇从压力中恢复的能力。当这些基因被关闭时，果蝇暴露于热或机械冲击后表现出癫痫或瘫痪症状。
研究人员测试了这些基因对阿尔茨海默病患者脑中积聚的β-淀粉样蛋白和tau蛋白毒性作用的影响。"28个基因改变了果蝇对β-淀粉样蛋白或tau蛋白的反应，要么加剧损伤，要么提供保护，"德格说。
除识别单个基因外，研究人员还分析了基因影响模式。他们根据引发的脑部问题类型——结构性损伤、功能障碍或压力恢复能力差——对基因分组，并将这些分组与真实阿尔茨海默病患者的遗传数据进行比对。
"不同个体似乎携带不同组的风险基因。部分患者有与脑结构问题相关的基因变异，而另一些则有与抗压能力相关的基因差异，"舒尔曼解释。
"这表明不同个体可能通过不同生物途径发展阿尔茨海默病。这种'因果异质性'概念有助于解释为何该疾病表现因人而异，以及为何某些疗法对部分患者有效而对其他人无效。"
为加速阿尔茨海默病风险基因研究，团队创建了ALICE（阿尔茨海默病基因座整合跨物种探索器）数据平台，供研究人员访问本研究生成的功能数据。
本研究其他贡献者包括Shabab B. Hannan、Mingxue Gu、Colleen E. Strohlein、Lindsey D. Goodman、Sasidhar Pasupuleti、Zahid Shaik、Liwen Ma、Yarong Li、Jiayang Li、Morgan C. Stephens、Michal Tyrlík、Zhandong Liu、Ismael Al-Ramahi、Juan Botas、Chad A. Shaw、Oguz Kanca和Hugo Bellen。作者均隶属于贝勒医学院和/或NRI。
本研究获得美国国立卫生研究院基金（T32GM136611、F31NS129062、R01AG074009、R01AG073260、R24OD031447、U01AG072439、T32NS043124、P50HD103555和U54HD083092）支持。贝勒研究学生科学家倡导者、罗伯特和珍妮丝·麦克奈尔基金会、南方星医疗基金会及BrightFocus基金会（阿尔茨海默病研究博士后奖学金项目A2021008F）提供了额外资助。
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