发现一种新药物通常始于找到能与正确蛋白质结合的分子——这一过程可能需要数年时间并花费数百万美元。如今，莱顿的一支研究团队开发出了一种更快、更灵活的方法来寻找有前景的候选药物，无需使用DNA条形码。该研究成果已发表在《自然通讯》杂志上。
"在药物研发中，你通常从大量分子集合开始，希望其中有一个能与你的靶向蛋白结合，"研究人员塞巴斯蒂安·蓬普伦(Sebastian Pomplun)解释道。"传统上，制药公司在庞大的机器人设施中逐一测试这些分子，即所谓的高通量筛选。这种方法有效，但也极其昂贵且缓慢。"
如果我们能进行同样的筛选，但完全不需要DNA呢？
在过去十年中，许多实验室转向了DNA编码库(DNA-encoded libraries, DELs)。在这种方法中，每个小分子都被标记上一段短DNA，其作用类似于条形码，记录分子的结构。如果一个分子与靶向蛋白结合，研究人员只需读取DNA即可找出是哪一个分子。
"这是一种出色的技术，"蓬普伦说，"但它也有一些重大缺点。"笨重的DNA标签可能会阻碍分子正确结合，特别是与DNA或RNA相互作用的蛋白质——并且它限制了可以使用的化学反应类型。"我们想到，如果我们能进行同样类型的筛选，但完全不需要DNA，会怎么样？"
使用自编码库进行命中发现。来源：《自然通讯》(2025)。DOI: 10.1038/s41467-025-65282-1
与靶向蛋白结合的分子被分离并分析
他们的新方法用质谱技术取代了条形码，这种技术可以根据分子的重量及其碎片化方式来检测和识别微小分子。该团队设计了包含数十万种化合物的化学库，每种化合物都由略有不同的分子构建块组合而成。当这些化合物与靶向蛋白混合时，结合的分子会被分离并通过质谱进行分析。
"就像每个分子都留下了独特的指纹，"蓬普伦解释道。"即使两种化合物质量相同，它们的碎片化方式也能告诉我们哪个是哪个。"
仅需几天就能建立包含50万种化合物的库
与耶拿大学的计算专家合作，莱顿团队还开发了软件来解读复杂的光谱并将其与正确的分子结构匹配。"这是一个重要步骤，将所有这些信号转化为我们可以实际使用的东西。"
初步结果令人鼓舞：该方法成功识别出针对癌症相关蛋白质的纳摩尔级结合物，即非常强效的命中结果，包括DNA基础方法无法处理的靶点。"最让我兴奋的是速度，"这位研究人员说。"我们可以在短短几天内建立一个包含50万种化合物的库。"
使药物研发对公司和学术界更加可及
未来，该团队希望他们的"自编码"方法能使药物研发超越大型制药公司而变得更加可及。"使用我们的方法，学术实验室也能更容易地参与早期药物研发，"蓬普伦说。"它更快、更简单，并为我们以前无法研究的新类型分子探索打开了大门。"
更多信息：Edith van der Nol等人，由自动化小分子结构注释支持的无条形码命中发现，《自然通讯》(2025)。DOI: 10.1038/s41467-025-65282-1
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