据阿尔茨海默病协会统计，阿尔茨海默病影响了美国约720万65岁及以上的老年人。目前的检测方法通常测量血液或脊髓液中两种蛋白质——淀粉样β蛋白和磷酸化tau蛋白的水平，但这些标志物可能无法完全捕捉与疾病进展相关的更早期生物学变化。
现在，斯克里普斯研究所的科学家开发了一种基于血液的新方法，该方法检测血液中蛋白质的折叠方式，而非仅仅测量其浓度。这项研究于2026年2月27日发表在《自然-衰老》杂志上，报告称三种血浆蛋白的结构差异与疾病状态相关，并且能够以高准确度区分认知正常个体与阿尔茨海默病及轻度认知障碍患者。这项新检测方法可能有助于将诊断和干预提前到更早的阶段。
“许多神经退行性疾病都是由蛋白质结构变化驱动的。问题是，特定蛋白质中是否存在可能作为预测标志物的结构变化？”资深作者、斯克里普斯研究所教授John Yates表示。
长期以来，阿尔茨海默病一直与大脑中的淀粉样斑块和tau蛋白缠结有关。但越来越多的证据表明，该疾病反映了蛋白质稳态（维持蛋白质正确折叠并清除受损蛋白质的系统）的更广泛崩溃。
随着年龄增长，这一系统功能衰退，蛋白质在生成和维持过程中更容易错误折叠。研究人员假设，如果大脑中的蛋白质稳态被破坏，血液中循环的蛋白质也可能出现类似的结构改变。
为了测试血液蛋白质的结构变化是否可作为疾病标志物，研究团队分析了来自520人的血浆样本，这些人分为三组：认知正常的成年人、轻度认知障碍患者和确诊的阿尔茨海默病患者。研究人员使用质谱法测量特定蛋白质位点暴露或隐蔽的程度（这是结构变化的指标），并利用机器学习算法识别与疾病阶段相关的模式。
结果显示，在所有患者组中存在一致趋势：随着阿尔茨海默病进展，某些血液蛋白质的结构变得不那么“开放”。这些结构变化在区分疾病阶段方面提供了比单独测量蛋白质水平更强的信号。
在数百个候选蛋白质中，有三种脱颖而出：参与免疫信号传导的C1QA、与蛋白质折叠和淀粉样蛋白清除相关的簇蛋白，以及帮助运输血液中脂肪并对血管健康有作用的载脂蛋白B。
“这种相关性令人惊叹，”合著者、斯克里普斯研究所高级科学家Casimir Bamberger表示。“非常令人惊讶的是，我们发现了三种不同蛋白质上的三个赖氨酸位点，它们与疾病状态的相关性如此之高。”
这些蛋白质中特定位点的结构差异使研究人员能够以大约83%的总体准确率将个体分类为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默病。在双向比较中，例如区分健康个体与轻度认知障碍患者时，准确率超过了93%。
这三个标志物模型在独立队列中表现一致，并且在数月后的后续样本测试中仍保持准确。在相隔数月采集的重复血样中，该检测面板以约86%的准确率分类疾病状态，并反映了随时间变化的诊断状态变化。该结构评分还与认知测试评分强相关，并与脑萎缩的MRI测量中度相关。
总之，这些发现表明，测量血液中的蛋白质结构可以为现有的淀粉样蛋白和tau蛋白检测提供补充信息。通过针对与潜在疾病生物学相关的结构变化，这有助于区分疾病阶段、跟踪进展并衡量治疗效果是否有效。
“尽早检测阿尔茨海默病的标志物对于开发有效疗法绝对至关重要，”Yates表示。“如果在造成显著损害之前开始治疗，就有可能更好地保护长期记忆。”
这项新的血液检测方法在用于临床之前，还需要进行更大规模的验证研究以及更长的随访期。研究人员还在探索相同的结构分析技术是否可以应用于其他疾病，如帕金森病和癌症。
来源：斯克里普斯研究所
期刊参考：Son, A., et al. (2026). Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Nature Aging. DOI: 10.1038/s43587-026-01078-2.
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