阿尔茨海默病影响着美国约720万65岁及以上的老年人，这一数据来自阿尔茨海默病协会。目前的检测通常测量血液或脑脊液中两种蛋白质——β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的水平，但这些标志物可能无法完全捕捉疾病进展中更早期的生物学变化。
现在，斯克里普斯研究所的科学家开发出一种基于血液的新方法，它不是单纯测量蛋白质的浓度，而是检查蛋白质在血液中的折叠方式。他们的研究于2026年发表在《自然·衰老》上，报告称三种血浆蛋白质的结构差异与疾病状态相关，并能以高准确率区分认知正常个体、阿尔茨海默病患者和轻度认知障碍患者。这种新检测方法可能有助于将诊断和干预提前到更早的阶段。
“许多神经退行性疾病都是由蛋白质结构变化驱动的，”资深作者、斯克里普斯研究所教授John Yates说。“问题是，特定蛋白质的结构变化是否可能作为预测标志物？”
阿尔茨海默病长期以来与大脑中的淀粉样斑块和tau蛋白缠结相关。但越来越多的证据表明，该疾病反映了蛋白质稳态（即维持蛋白质正确折叠并清除受损蛋白质的系统）的更广泛崩溃。随着该系统随年龄增长而衰退，蛋白质在生成和维持过程中更容易发生错误折叠。研究人员假设，如果大脑中的蛋白质稳态被破坏，血液中循环的蛋白质也可能出现类似的结构改变。
为了测试血液蛋白的结构变化是否可以作为疾病标志物，团队分析了520人的血浆样本，分为三组：认知正常的成年人、轻度认知障碍患者以及确诊为阿尔茨海默病的患者。利用质谱技术，研究人员测量了特定蛋白质位点的暴露或埋藏程度——这是结构变化的指标——并使用机器学习算法识别与疾病阶段相关的模式。
结果显示，在所有患者组中，随着阿尔茨海默病的进展，某些血液蛋白质在结构上变得不那么“开放”。这些结构变化在区分疾病阶段方面比单纯测量蛋白质水平提供了更强的信号。
在数百个候选蛋白中，有三种脱颖而出：C1QA，参与免疫信号传导；簇蛋白，与蛋白质折叠和淀粉样蛋白清除相关；以及载脂蛋白B，帮助运输血液中的脂肪并在血管健康中发挥作用。
“这种相关性令人惊叹，”合著者、斯克里普斯研究所高级科学家Casimir Bamberger说。“非常令人惊讶的是，三种不同蛋白质上的三个赖氨酸位点与疾病状态的相关性如此之高。”
这些蛋白质特定位点的结构差异使研究人员能够以约83%的总体准确率将个体分类为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默病。在双向比较中，例如区分健康个体与轻度认知障碍患者，准确率超过93%。
这个三标记模型在独立队列中表现一致，并且在数月后的随访样本中依然准确。在相隔数月收集的重复血液样本中，该检测以约86%的准确率分类疾病状态，并反映了随时间变化的诊断状态变化。结构评分还与认知测试得分高度相关，与脑萎缩的磁共振成像测量中度相关。
总之，这些发现表明，测量血液中的蛋白质结构可以为现有的淀粉样蛋白和tau蛋白检测提供补充信息。通过针对与潜在疾病生物学相关的结构变化，这种方法可能有助于区分疾病阶段、追踪进展以及衡量治疗是否有效。
“早期检测阿尔茨海默病的标志物对于开发有效疗法绝对关键，”Yates说。“如果在造成显著损害之前开始治疗，就有可能更好地保护长期记忆。”
新的血液检测在进入临床应用之前，需要更大规模的验证研究以及更长的随访周期。研究人员也在探索是否可以将相同的结构分析策略应用于其他疾病，如帕金森病和癌症。
参考来源：Son A, Kim H, Diedrich JK, et al. Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Nat Aging. 2026.
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