一项大型血浆蛋白质组学研究表明，特定细胞类型的衰老模式可能有助于识别哪些人更容易患病，哪些人更具抵抗力。
近日发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的一项研究表明，通过血液中的血浆蛋白估计细胞类型特异性的衰老特征，可能有助于科学家预测疾病风险。
通过对60,000多名个体的7,000多种血浆蛋白进行分析，研究人员发现特定细胞类型加速衰老的特征与更高的疾病风险相关。例如，APOE4基因型人群中，星形胶质细胞极端衰老会增加阿尔茨海默病（AD）的发病风险。另一方面，年轻的神经和免疫细胞似乎具有保护作用，能改善生存结果。这些发现表明，蛋白质谱分析未来可能帮助研究人员进行风险分层，并探索更个性化的预防和治疗方法。
随着人们年龄增长，体内的细胞会经历多种可能改变结构和功能的变化。这些变化也可能使个体更容易患上慢性疾病。科学家们目前正在开发能够早期识别高风险个体的策略。如果能及早发现，患者可以在疾病进展到晚期之前接受及时治疗。这种积极主动的方法可能会改善疾病预后，并最终提高整体健康水平。
通过探索驱动衰老的生物学机制，研究人员可能发现可以降低年龄相关疾病风险的分子干预靶点。细胞分辨率的表观遗传和转录组时钟可以通过分析基因活性和核酸修饰来测量细胞衰老，但通常需要组织活检、实验室样本或动物实验。
关于本研究
在本研究中，研究人员调查了血浆蛋白分析是否可用于估计与疾病相关的衰老细胞群体。为此，他们使用机器学习模型分析了60,542名个体的血浆样本中的7,000多种蛋白质。然后，他们使用人类蛋白质图谱(Human Protein Atlas)将细胞类型与其相应的血浆蛋白联系起来。该分析帮助研究人员估计了神经系统、免疫系统、内分泌系统和肌肉骨骼系统中40多种细胞类型的生物年龄。他们还评估了15年随访期间的死亡风险。
为了确认研究结果的可靠性，研究人员使用了从两个独立的血浆蛋白分析平台得出的衰老时钟。SomaScan平台测量了7,289种蛋白质，而Olink评估了2,923种蛋白质标记物。随后，他们在三个大型人群队列中评估了这些模型：全球神经退行性蛋白质组学联盟(GNPC，14,281名参与者)、1946年国家健康与发展调查(NSHD，1,803名参与者)以及英国生物银行(UKB，44,458名参与者)。
研究人员分别使用Knight阿尔茨海默病研究中心(KADRC)和UKB数据来训练SomaScan和Olink分析模型。经过质量评估后，保留了43个SomaScan细胞类型模型和48个Olink模型用于后续分析。他们还开发了一个多细胞衰老风险评分(PARS)，用于基于这些数据集和蛋白质组学平台确定的细胞衰老对死亡风险进行分类。
研究团队计算了各个细胞类型的"年龄差距"，即基于细胞特异性预测生物年龄与同一年龄普通个体的模型估计生物年龄之间的差异。然后，他们评估了这些年龄差距是否与疾病状态相关。他们还将细胞类型特异性生物年龄与临床痴呆评定量表(CDR)和阿尔茨海默病前临床认知综合评分(PACC)进行比较，以确定与痴呆严重程度和认知下降关系最密切的细胞类型。
研究结果
研究人员发现，细胞类型特异性的衰老特征与新发疾病风险相关。细胞衰老还预测了15年随访期间的死亡风险。与载脂蛋白E3(APOE3)携带者相比，APOE4基因型人群表现出更老的星形胶质细胞和更年轻的巨噬细胞。在具有两个APOE4等位基因的参与者中，极端衰老的星形胶质细胞使AD发病风险增加两倍。相比之下，年轻的星形胶质细胞群体降低了疾病风险。
AD与全身多种细胞类型的加速衰老相关，包括参与神经绝缘和支持的脑细胞、肠壁细胞以及参与代谢和胰岛素产生的胰腺细胞。少突胶质细胞前体细胞和抑制性神经元的加速衰老与CDR评分显示出最强的相关性。研究团队在使用血液pTau-217水平和PACC评分时观察到了类似的关联，尤其是对少突胶质细胞前体细胞。
研究人员还观察到与肌肉骨骼系统和呼吸系统相关的类似发现。与具有年轻骨骼肌细胞的个体相比，具有衰老骨骼肌细胞的个体发展为肌萎缩侧索硬化症(ALS)的可能性高出12.7倍。在当前吸烟者中，2型肺泡细胞和更广泛的呼吸上皮谱系的极端衰老使肺癌风险增加了58%，相比仅当前吸烟。
细胞衰老也影响了生存结果，年轻的免疫和神经细胞与更好的生存率相关。具有正常细胞衰老的个体在15年内的生存率约为90%。拥有超过20种极端衰老细胞类型的个体生存率要低得多，约为34%。
然而，作者指出，这些发现需要在更广泛的人群中进行验证，因为模型依赖于人类蛋白质图谱的细胞类型注释，血浆蛋白并不总是直接反映细胞基因活性，且研究队列主要是老年人和高加索人。
结论
研究结果表明，细胞衰老的血浆蛋白质组特征可以帮助科学家确定疾病易感性和生存结果。这可以帮助研究人员改进未来风险分层，研究疾病机制，并确定需要进一步监测或研究的高风险群体。
基于这些发现，能够预防或阻止细胞衰老的策略可能有助于降低疾病负担并提高寿命。如果在更广泛、更多样化的人群中得到证实，临床医生最终可能会将蛋白质谱分析测试纳入未来的疾病风险分层或针对性监测策略中，以实现风险分层并最终改善受影响个体的护理标准。
Pooja Toshniwal Paharia是印度浦那的一名口腔颌面医师和放射科医生。她的学术背景是口腔医学和放射学。她在口腔病变和相关颌面疾病的循证临床放射学诊断和管理方面拥有丰富的研究经验。
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