巴塞罗那大学的一个团队在动物模型中设计并验证了一种具有开创性作用机制的创新化合物，用于治疗阿尔茨海默病。与目前主要通过清除大脑中积累的β-淀粉样蛋白斑块的药物不同，这种新型实验药物通过纠正导致疾病进展的基因表达改变，重新编程神经元表观基因组。这项研究的结果发表在《分子治疗》杂志上，为基于表观遗传的治疗策略对抗阿尔茨海默病打开了大门。
"化合物FLAV-27代表了一种创新且有前景的阿尔茨海默病治疗方法，具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅作用于症状或单一病理生物标志物，而是直接作用于其潜在分子机制，"巴塞罗那大学神经科学研究所（UBneuro）研究员、该论文的第一作者Aina Bellver表示。
这项研究由药学和食品科学学院的教授Christian Griñán和Mercè Pallàs领导，参与机构包括UBneuro和CIBER神经退行性疾病领域（CIBERNED）的研究人员，以及巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）、营养与食品安全研究所（INSA-UB）、August Pi i Sunyer生物医学研究所（IDIBAPS）及其他国内和国际机构。
超越β-淀粉样蛋白：新的表观遗传靶点
目前获批用于治疗阿尔茨海默病的药物，如lecanemab和donanemab，是单克隆抗体，通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块起作用。"尽管它们是突破，但疗效有限，仅能将认知衰退减缓27%至35%，且有若干副作用，并且只针对由β-淀粉样蛋白积累引起的部分病理，"研究人员解释。
相比之下，FLAV-27以完全不同的方式起作用：它是其类别中第一个影响G9a酶的抑制剂，G9a在大脑表观遗传调控中至关重要，因为它有助于沉默对神经元发育、突触可塑性和记忆巩固至关重要的基因。
为了抑制G9a，新药阻止天然分子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）进入，该分子是G9a修饰DNA所需的。因此，它减缓了阿尔茨海默病特征性的表观遗传失调，并使神经元恢复正常功能。
动物模型中功能性认知恢复
研究表明，用FLAV-27抑制G9a不仅减少了经典病理标志物，如累积在阿尔茨海默病患者大脑中的β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白，还在多种模型中恢复了认知功能、社交行为和神经元突触结构：从体外测定，到线虫C. elegans（它改善了运动能力、寿命和线粒体呼吸），再到迟发性和早发性阿尔茨海默病的小鼠模型。"在这些模型中，有证据表明短期和长期记忆、空间记忆以及社交能力得到改善，这不仅显示出对分子标志物的影响，还有功能性的认知恢复，"研究人员强调。
根据作者的说法，这些结果证实了表观遗传失调——在不改变DNA序列的情况下决定哪些基因被激活或关闭的化学机制变化——不仅是阿尔茨海默病的一个副作用，而且是一个主动且可控的机制，通过一个共同表观遗传轴连接了该疾病的主要病理特征，如β-淀粉样蛋白和tau蛋白、神经炎症和突触功能障碍。
这为一种新类别的疗法打开了大门：表观遗传疾病修正疗法，它可以补充甚至取代当前完全基于清除β-淀粉样蛋白的策略。
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