从小分子和蛋白质治疗到基因疗法，生物技术行业的参与者们正在押注于一系列突破以往"可成药"界限的治疗方式。
AI生物技术公司Absci专注于理性抗体设计，以规避耗时费力的实验筛选。无需参考已知结合物，从头计算设计抗体的能力可能会彻底改变抗体药物市场，该市场预计在未来五年内将达到4450亿美元。
该公司今年1月推出的最新蛋白质设计模型Origin-1生成了可开发性优化的抗体，这些抗体达到了纳摩尔级别的结合亲和力，并能功能性抑制鳞状细胞癌的治疗靶点IL36RA。通过模拟促炎细胞因子IL-36的递送，这款AI设计的候选药物增强了肿瘤内的免疫反应，从而控制癌症。
Origin-1能够为"零先验"表位（即缺乏已知蛋白质-蛋白质复合物结构数据的靶位点）生成从头设计的抗体。Absci公司CEO Sean McClain强调，这种方法是"更广泛"的从头设计版本，只需要单体结构作为输入即可生成可行的候选物。
Xaira Therapeutics联合创始人Nathaniel Bennett博士指出，Absci在原子层面的实验验证有助于业界理解AI如何在治疗开发中发挥重要作用，特别是对于扩大可靶向药物靶点的范围。
Bennett表示："这是一项扎实的工作，展示了AI驱动的抗体设计如何继续走向成熟，特别是在先验结构信息有限的情况下。"
Absci公司AI/ML产品负责人Janani Iyer博士强调，制药合作伙伴最感兴趣的靶点通常研究较少，在公共领域缺乏表位结构。"我们专注于构建能够解锁真正未满足需求的AI平台技术，"她表示。
永久结合
虽然高度精确的生物制剂（如抗体）通常仅限于静脉给药，但越来越多的生物技术公司正在拓展小分子的能力，后者具有口服给药的便利优势。
Expedition Medicines去年10月结束隐身期，该公司利用生成式AI设计使用共价化学靶向浅口袋的小分子药物。这家Flagship Pioneering衍生公司瞄准了一系列传统上"不可成药"的传感器、调节因子和转录因子，这些靶点的疾病机制源于蛋白质表面的相互作用。这些小分子在体内保持惰性，直到被适当的蛋白质催化剂激活。
Expedition公司CEO Molly Gibson博士表示："历史上，小分子对生成式AI来说更具挑战性，但我认为我们正处于一个转折点，正确的化学洞察、数据、算法和计算能力终于汇聚在一起。"
她指出，Expedition的技术与当今许多分子设计工作形成对比，后者使用3D原子位置来模拟深口袋中的可逆相互作用。
该公司的技术栈使用高通量质谱数据训练AI模型，这些数据测量每个小分子对蛋白质组中20,000个位点的效力。这些针对性的数据集优于DNA编码文库(DELs)，后者受到大量噪声的困扰，可能限制预测能力。
Expedition专注于展示临床验证点。在与辉瑞(Pfizer)的合作中，这家初创公司正在识别与前列腺癌疾病进展和治疗耐药性相关的靶向分子。作为长期目标，团队计划将蛋白质组学平台扩展到其他模式，例如驱动蛋白质降解或稳定性的邻近事件。
药丸中的生物制剂
AI药物开发商1910 Genetics最近攻克了大环肽，这类药物旨在结合小分子的口服便利性与生物制剂的高特异性。历史上，这些化合物一直难以平衡细胞膜通透性与关键治疗特性（如效力和溶解度）。
为解决这一差距，1910的AI模型PEGASUS在一个多模态数据集上进行训练，该数据集生成数十亿种环肽，根据通透性相关特性和溶剂依赖性计算模拟进行分类。PEGASUS成功展示了首批具有两个以上极性或可离子化片段却仍能实现体外细胞膜通透性的环肽。
1910创始人兼CEO Jen Asher博士将该模型描述为"多功能工具"，它通过筛选合成化合物、支持先导化合物优化以及设计具有所需特性的新起始肽，加速了设计-制造-测试循环。
公司名称源于美国首次诊断出镰状细胞病患者的年份——这是该领域首次确定分子基础的疾病。1910致力于多模式药物发现。该公司的平台还包含CANDID-CNS，这是一个AI模型，可在超越"五规则"(Beyond-Rule-of-5, bRo5)的化学空间内预测小分子血脑屏障(BBB)穿透能力，从而推进神经系统疾病的治疗。
由于只有约2%的小分子药物能够穿过血脑屏障，准确的穿透预测可以识别出在临床中更有可能成功的有希望的候选物。该模型在预测bRo5小分子脑部穿透和分布方面的成功率达到87%，优于行业标准——辉瑞的中枢神经系统多参数优化(CNS-MPO)评分的56%成功率。
加密信息
Strand Therapeutics公司CEO Jacob Becraft博士正在押注于可编程mRNA疗法，用于治疗癌症和自身免疫疾病。Strand属于一个充满活力的基因药物生态系统，其中工程化载体（如腺相关病毒载体AAVs和脂质纳米颗粒LNPs）将治疗性遗传物质递送到患者细胞中，以产生治疗性蛋白质。这些药物必须在正确组织中实现治疗效力，同时避免脱靶效应。然而，肝脏以外的靶向递送仍然是一个挑战。
Strand的技术通过在癌细胞内实现选择性mRNA表达同时保护健康组织来解决这一差距。这种方法允许mRNA广泛递送，同时将表达靶向到目标肿瘤细胞。
"这就像一条加密信息。谁收到我的信息并不重要，因为他们无法阅读它，"Becraft表示。"如果蛋白质没有被创建，那就不是脱靶效应。"该技术栈挑战了"传统思维"——即mRNA生物分布是定义脱靶效应的关键指标。
Strand的技术利用机器学习驱动的方法，应用分子传感器来检测区分肿瘤细胞与健康细胞类型的microRNA表达特征。例如，肝脏特异性microRNA与递送mRNA的3'UTR中的靶位点结合，以抑制其在健康肝细胞中的表达，从而防止脱靶效应。
去年5月，Strand宣布了STX001的I期剂量递增试验，这是一款可编程的自复制mRNA疗法，旨在通过在肿瘤微环境中直接产生IL-12来治疗晚期实体瘤。值得注意的是，STX001展示了远隔效应(abscopal response)，即对单一肿瘤的局部治疗引发了系统性免疫反应，从而减少了远处肿瘤病灶。该公司计划将该候选药物推进到II期试验。
随着治疗工具箱的不断扩展，该领域正在努力填补"不可成药"的差距。
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