圣安东尼奥（2023年3月21日）——德克萨斯大学健康科学中心圣安东尼奥分校（UT Health San Antonio）的研究人员开发出一种小分子药物，能够防止小鼠在终身高糖高脂西方饮食下体重增加和肝脏不良变化。
“当我们给小鼠短期服用这种药物时，它们开始减肥。所有小鼠都变得苗条，”该健康科学中心乔·R·和特蕾莎·洛扎诺·隆格医学院医学教授马德什·穆尼萨米（Madesh Muniswamy）博士说。
该合作研究的发现，合作者还包括宾夕法尼亚大学和康奈尔大学的科研人员，已于2月27日发表在高影响力期刊《细胞报告》（Cell Reports）上。作为UT Health San Antonio线粒体医学中心主任，穆尼萨米担任该研究的资深作者。
第四大常见元素
研究团队通过探索镁如何影响新陈代谢——即细胞中能量产生与消耗的过程——而发现了这种药物。这种名为ATP的能量为身体各项功能提供动力。
研究人员发现，镁对能量产生起到类似刹车的作用。
镁是体内第四丰富的阳离子（带正电荷的离子），仅次于钙、钾和钠，在维持健康中发挥多种关键作用，包括调节血糖血压和构建骨骼。但研究团队发现，过量的镁会减缓线粒体（细胞的能量工厂）中的能量产生。
“它就像踩下刹车，只是减慢速度，”UT Health San Antonio穆尼萨米实验室的博士生、共同首席作者特拉维斯·R·马达里斯（Travis R. Madaris）说。
删除促进镁转运到线粒体的基因MRS2后，能量工厂中糖和脂肪的代谢效率显著提高。结果：小鼠保持苗条且健康。
实验中啮齿动物的肝脏和脂肪组织均未出现脂肪肝疾病的迹象，这种并发症通常与不良饮食、肥胖及2型糖尿病相关。
小分子制剂
研究人员命名为CPACC的药物实现了相同效果。它限制了镁向能量工厂的转运量。在实验中，结果再次证实：小鼠维持苗条且健康状态。UT Health San Antonio已为该药物提交专利申请。
小鼠模型模拟了高热量、高糖高脂西方饮食引发的长期饮食压力。此类压力的典型后果包括肥胖、2型糖尿病和心血管并发症。
“降低线粒体镁水平有效减轻了长期饮食压力的不良影响，”穆尼萨米实验室的博士后研究员、共同首席作者马尼甘丹·文卡特桑（Manigandan Venkatesan）博士说。
宾夕法尼亚大学的约瑟夫·A·鲍尔（Joseph A. Baur）博士和康奈尔大学的贾斯汀·J·威尔逊（Justin J. Wilson）博士参与了合作。“我们提出了小分子设计方案，贾斯汀负责合成，”马达里斯表示。
重要意义
“这些发现是多年研究的结晶，”穆尼萨米强调。“一种能够降低心脏病发作和中风等心脏代谢疾病风险，同时减少脂肪肝疾病继发肝癌发病率的药物将产生深远影响。我们将持续推进该药物的开发。”
该项目获得美国国立卫生研究院、美国国防部以及圣安东尼奥精准治疗伙伴关系的资助。
线粒体Mg²⁺摄取依赖Mrs2的限制诱导长期饮食压力下的代谢编程
特拉维斯·R·马达里斯、马尼甘丹·文卡特桑、苏米亚·梅蒂、米里亚姆·C·斯坦、尼兰詹·维什努、姆里杜拉·K·文卡特萨兰、詹姆斯·G·戴维斯、卡西克·拉马钱德兰、苏坎塔图尔塞·乌塔亚巴兰、克里斯特尔·艾伦、阿约德吉·奥西代勒、克里斯滕·斯坦利、尼古拉斯·P·比格姆、特里·M·贝克韦尔、梅拉妮·纳库南、艾米·李、瓦尔沙·卡拉纳姆、康·李、奥姆·姆哈潘卡尔、卢克·诺顿、珍·罗斯、M·伊姆兰·阿斯拉姆、W·布莱恩·里夫斯、布里杰什·B·辛格、杰弗里·卡普兰、贾斯汀·J·威尔逊、彼得·B·斯塔索普洛斯、约瑟夫·A·鲍尔和马德什·穆尼萨米
首次发表：2023年2月27日，《细胞报告》
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